2023年9月26日，美国食品和药物管理局（FDA）批准博舒替尼（Bosutinib，商品名Bosulif）用于 1 岁及以上费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病（Ph+ CML）儿童患者的治疗。人群范围包括了新诊断的患者，以及对既往治疗耐药或不耐受的患者。伴随这一批准，FDA 还批准了该药规格为50毫克和100毫克的新胶囊剂型。

慢性粒细胞白血病（CML）是一种恶性血液病，表现为骨髓中的粒细胞不受控制地复制，并在血液中积累。CML也是第一种找到明显基因异常的癌症——被称为费城染色体的一种染色体易位。在这种最初由来自费城的两位科学家发现的染色体易位中，第9和22号染色体交换了部分染色体，使得来自22号染色体的BCR基因与9号染色体的ABL基因形成了融合基因BCR-ABL。BCR-ABL融合基因的产物是一种处于持续激活状态的络氨酸激酶，它也是CML的成因。

针对BCR-ABL的络氨酸激酶抑制剂同时是最早出现的靶向药物，格列卫（imatinib）就是最早上市的BCR-ABL抑制剂。在格列卫上市后，多个BCR-ABL抑制剂面世，用于克服靶向药的耐药问题以及增加患者的应答率。而博舒替尼博就是其中之一，它是BCR-ABL以及Src络氨酸激酶的抑制剂，于2013年获得FDA批准用于费城染色体阳性CML的成人患者治疗。CML主要影响成人，中位确诊年龄为65岁，但仍有儿童不幸患上CML。据统计，15岁以下儿童白血病患者中2%为CML，15~19岁的白血病患者中比例为9%。

这次博舒替尼的适应证扩展到儿童患者，依据是BCHILD试验（NCT04258943）的结果。BCHILD是一项多中心、非随机、开放标签试验，旨在确定新确诊、过往治疗耐药或不耐受的Ph+ CML儿童患者的博舒替尼推荐剂量，以评估安全性、耐受性和疗效，并评估博舒替尼在该患者群体中的药代动力学。

该试验入组了28名过往治疗耐药或不耐受的Ph+ CML患者，每天一次口服300~400 mg/m^2的博舒替尼，以及 21名新确诊Ph+ CML患者，每天一次口服 300 mg/m^2。

主要疗效结果指标包括主要细胞遗传学反应（MCyR）、完全细胞遗传学反应（CCyR）和主要分子反应（MMR）。对于新确诊的Ph+ CML患儿，MCyR和CCyR应答分别为 76.2% (95% CI: 52.8, 91.8) 和 71.4% (95% CI: 47.8, 88.7)。MMR为28.6%（95% CI：11.3，52.3），中位随访时间为 14.2 个月（范围 1.1-26.3 个月）。

对于过往治疗耐药或不耐受的Ph+ CML患儿，MCyR和CCyR分别为 82.1% (95% CI: 63.1, 93.9) 和 78.6% (95% CI: 59, 91.7)。MMR 为 50%（95% CI：30.6，69.4）。在 14 名达到 MMR 的患者中，两名患者在治疗 13.6 个月和 24.7 个月后失去 MMR。中位随访时间为 23.2 个月（范围：1-61.5 个月）。

患儿中观察到的最常见不良反应（≥20%）是腹泻、腹痛、呕吐、恶心、皮疹、疲劳、肝功能障碍、头痛、发热、食欲下降和便秘。儿童患者较基线恶化的最常见实验室异常（≥45%）是肌酐升高、丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶升高、白细胞计数减少和血小板计数减少。

基于这些试验结果，新确诊Ph+ CML患儿的博舒替尼推荐剂量为300mg/m^2，每日一次，随食物口服；过往治疗耐药或不耐受Ph+ CML患儿的推荐剂量为400mg/m^2，每日一次，随食物口服。对于无法吞咽胶囊的患儿，也可以将胶囊内容物与苹果酱或酸奶混合。

此次批准意味着在成人Ph+ CML适用症获批的十年后，博舒替尼也能成为儿童患者的治疗选择。尽管CML的儿童患者较少，但我们希望未来更多的儿童罕见肿瘤也能逐渐获得更多有效的治疗药物。