由于抗生素滥用，抗生素耐药菌已经成为了一种全新的公共卫生威胁。在各类细菌中，革兰氏阴性菌尤其难以应对，这些细菌被包裹在外膜和内膜的致密保护层中，绝大多数抗生素很难进入细菌内部发挥作用。

耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌（ 也称为 CRAB）在世界卫生组织2017 年耐抗生素“优先病原体”名单中名列前茅。根据疾病预防控制中心的最新数据，那一年在美国，这种细菌估计导致8500例住院患者感染和700人死亡。虽然鲍曼不动杆菌的知名度不如结核分枝杆菌高，但是对被誉为人类对抗细菌感染“最后一道防线”的碳青霉烯类抗生素因耐药的CRAB，仍让医生胆寒。

鲍曼不动杆菌(A. baumannii)是一种革兰氏阴性菌，它有一层含脂多糖(LPS)的外膜，能抵抗数种抗生素的渗透，因而难以杀灭。目前，CRAB急性感染的死亡率据估计可能达到约50%。阻断脂多糖合成及其向外膜的输送，能降低细胞的生存能力，提高它对某些抗生素的敏感性。

近日由罗氏Kenneth A. Bradley和Michael A. Lobritz领衔的研究团队，在顶级期刊《自然》上发表了一项突破性研究成果[1]。他们宣布找到了一个以脂多糖转运体为靶点的新型抗生素zosurabalpin，它可以抑制CRAB合成的内毒素脂多糖外排，导致细胞内脂多糖浓度过高，CRAB中毒身亡。

研究在分析了约4.5万个MCP分子之后发现，其中有一种可以选择性地杀死CRAB。作者在对其进行优化后确认，名为zosurabalpin的MCP在可以在清除CRAB的同时，维持更好的溶解度和安全性。

在杀菌过程中，zosurabalpin可以通过一种前所未有的方式来阻止细菌生长：抑制名为LptB2FGC的蛋白复合物来抑制脂多糖的运输。这种抑制作用不仅可以损坏CRAB的外膜结构，同时还会让脂多糖不断在细菌内部累积，最终达到毒性水平杀死细菌自身。

研究示意图

在另外一项研究中，哈佛大学的研究者通过X射线技术清晰地揭示了zosurabalpin与CRAB相互作用的结构生物学机制，他们确认zosurabalpin可以将LPS转运复合物Lpt维持在底物结合状态，这意味着它们失去了继续转运脂多糖的能力。

同时，研究也确认zosurabalpin只对CRAB具有特异性作用，这是因为CRAB的Lpt蛋白氨基酸序列具有很强的保守性，因此可以大面积杀伤CRAB。

体外数据显示，zosurabalpin对这些菌株有极强的抑菌活性。将上述菌株接种到模式小鼠体内之后，zosurabalpin仍有强大的抑菌活性，而且细菌的负担呈剂量依赖性下降。