骨关节炎（OA）是一种常见的退行性关节疾病，与老龄化、糖尿病等代谢和炎症性共病高度相关。然而，早期高血糖暴露是否会影响个体晚期患上骨关节炎的易感性仍然未知。孕期高血糖不仅可能影响胎儿发育，还可能通过表观遗传修饰引发后代在成年期的健康问题。本研究旨在探索骨关节炎的胎儿起源，了解早期高血糖暴露如何影响成年后关节健康，并提供保护个体健康的早期预防建议。

本研究利用链脲佐菌素（STZ，streptozotocin）诱导宫内高血糖，并对后代小鼠进行内侧半月板不稳定（DMM，destabilization of the medial meniscus）手术，以加速骨关节炎的发生。通过评估成年后代小鼠的软骨退化相关标志物、线粒体呼吸链复合物和线粒体自噬（mitophagy）基因表达水平，探讨高血糖对软骨细胞的长期影响。体外研究则在高糖条件下评估软骨细胞C28/I2的线粒体功能和线粒体自噬情况。此外，进一步分析了宫内高血糖暴露后代小鼠关节软骨中长寿基因3（Sirt3，sirtuin 3）基因启动子区域的甲基化水平，以探讨表观遗传修饰对SIRT3表达的影响。

研究显示，宫内高血糖暴露会显著增加后代成年期罹患骨关节炎的风险，主要机制是Sirt3基因表达水平的持久性降低。实验表明，孕期高血糖环境通过链脲佐菌素（STZ）诱导，并对后代小鼠进行内侧半月板不稳定（DMM）手术，模拟加速的骨关节炎模型。结果发现，这些后代小鼠在成年后表现出更严重的软骨退化和骨赘形成。具体表现为骨矿物质密度（BMD）和骨体积/组织体积（BV/TV）显著增加，软骨基质的退化蛋白如基质金属蛋白酶13（MMP13）和ADAMTS5表达水平显著升高，而合成蛋白如胶原蛋白II（COLII）则显著减少。此外，滑膜组织中的炎症因子和炎症细胞浸润也显著增加。

此外，线粒体功能分析显示，宫内高血糖暴露的后代软骨细胞中，线粒体氧化磷酸化路径（OXPHOS）显著受损，线粒体电子传递链（ETC）亚单位的基因和蛋白表达水平显著降低。超微结构分析表明，软骨细胞内线粒体肿胀、嵴消失等结构异常明显增加。进一步研究发现，这些变化主要与线粒体自噬（mitophagy）功能受损有关，尤其是PRKN依赖的线粒体自噬途径。与对照组相比，高血糖环境导致的后代软骨细胞中，PRKN和PINK1蛋白水平显著降低，线粒体自噬标志物如P62和LC3B也显著减少。

表观遗传分析表明，Sirt3基因启动子区域的甲基化水平显著升高，这可能是导致Sirt3表达水平长期降低的主要原因。通过高糖环境培养的C28/I2软骨细胞实验验证，高糖条件下Sirt3表达显著降低，而Sirt3过表达可以部分逆转高糖引起的线粒体功能障碍和自噬缺陷。此外，在DMM模型小鼠中注射Sirt3特异性激动剂厚朴酚（HKL），可以显著改善高血糖后代的软骨退化，恢复线粒体功能，减少炎症因子的释放。

GDM 的后代在成年后表现出更严重的软骨退化

本研究首次揭示了孕期高血糖暴露如何通过表观遗传修饰影响后代成年后的骨关节健康。具体而言，宫内高血糖环境通过甲基化调控Sirt3基因，导致软骨细胞自噬功能受损和线粒体功能异常，从而增加后代对骨关节炎的易感性。这一发现不仅扩展了骨关节炎病因学的理解，还为早期干预策略提供了新的思路，强调了孕期健康对终身健康的关键影响。

原始出处：

Intrauterine Hyperglycemia Induces SIRT3-mediated Mitochondrial Dysfunction: The Fetal Origin Pathogenesis of Precocious Osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2024 May 21:S1063-4584(24)01202-0. doi: 10.1016/j.joca.2024.05.003. Epub ahead of print. PMID: 38782252.