非生发中心B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤 (non-GCB DLBCL) 是一种侵袭性非霍奇金淋巴瘤，与其他亚型相比，其预后较差，患者在接受一线治疗后，约有40%会出现疾病复发或进展，需要新的治疗策略。依鲁替尼是一种靶向布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 的抑制剂，早期临床试验表明，它在非GCB DLBCL患者中比GCB亚型患者具有更强的抗肿瘤活性，R-GemOx 方案（利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂）在无法接受自体干细胞移植的患者中已被广泛使用，并显示出有效性和可接受的耐受性，该研究旨在评估依鲁替尼联合 R-GemOx 方案治疗复发或难治性 non-GCB DLBCL 患者的有效性和安全性。

方法

该试验是一项多中心、单臂、开放标签、II期临床试验，旨在评估依鲁替尼联合 R-GemOx 方案治疗复发或难治性 non-GCB DLBCL 患者的有效性和安全性，纳入患者年龄 ≥ 18 岁，ECOG 评分 ≤ 2，经组织学确诊为 non-GCB DLBCL，经过至少一线免疫化疗后复发或难治，包括利妥昔单抗和蒽环类药物，或既往接受过自体干细胞移植，或异基因移植无法接受自体干细胞移植，患者接受诱导治疗：依鲁替尼 560 mg 口服，每日一次，第 1-14 天；R-GemOx 方案（利妥昔单抗 375 mg/m2 静脉注射，第 1 天；吉西他滨 1000 mg/m2 静脉注射，第 1 或 2 天；奥沙利铂 100 mg/m2 静脉注射，第 1 或 2 天）和地塞米松 20 mg 口服，第 1-3 天，每 2 周一个周期，共 6 或 8 个周期。维持治疗：依鲁替尼 560 mg 口服，每日一次，直至疾病进展或不可接受的毒性，最长 2 年。主要终点为4个周期诱导治疗后客观缓解率 (ORR)，次要终点为完全缓解 (CR) 率、临床获益率 (CR、PR 或 SD)、总生存期 (OS)、无进展生存期 (PFS)、事件无进展生存期 (EFS) 和缓解持续时间 (DOR)。

研究结果

4个周期诱导治疗后的 ORR 为 53.1%，CR 率为 34.4%，总体 ORR 为 56.3%，CR 率为 39.1%，PR 率为 17.2%，中位 DOR 为 6.5 个月，中位 PFS 为 4.1 个月，24 个月 PFS 率为 18.0%，中位 OS 为 11.7 个月，24 个月 OS 率为 25.8%，11% 的患者为长期缓解者，持续超过 12 个月。

安全性分析

85.9% 的患者出现至少 1 次治疗相关不良事件 (TRAE)，最常见的任何级别的 TRAE 包括血小板计数减少 (69.9%)、腹泻 (35.9%) 和中性粒细胞计数减少，(34.4%)最常见的 3 级或以上 TRAE 包括血小板计数减少 (43.8%)、中性粒细胞计数减少 (29.7%) 和贫血 (14.1%)，9.4% 的患者出现 3 级或以上感染性 TRAE，1 名患者出现 3 级高血压、2 名患者出现 2 级房颤、1 名患者出现 2 级咯血和 1 名患者出现 2 级蛛网膜下腔出血，46 名患者在研究期间死亡，其中 59.4% 的患者死于疾病进展，5 名患者死于感染事件或败血症休克，其中 2 名患者的死亡被认为是研究治疗的二级毒性作用，1 名患者因 CAR-T 治疗引起的细胞因子释放综合征而死亡，2 名患者的死亡原因不明。

结论

依鲁替尼联合 R-GemOx 方案治疗复发或难治性 non-GCB DLBCL 患者具有良好的抗肿瘤活性、持久反应和可管理的毒性，该方案对非难治性疾病患者尤其有效，可作为替代治疗方案。

原始出处

Rey Búa B, et al. 2024. Ibrutinib and R-GemOx in patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma of non-GCB type: Phase II clinical trial of the Spanish GELTAMO group. Clinical Cancer Research.