小细胞肺癌（SCLC）是一种预后极差的疾病，患者总生存期（OS）很短，且缺乏有效的治疗手段，目前，复发SCLC的治疗选择有限，主要药物包括拓扑替康和芦卡帕尼，但这些药物的有效性有限，且存在一定的毒性。EZH2-SLFN11通路是SCLC获得性耐药的重要机制，SLFN11是一种DNA/RNA解旋酶，其活性可以预测细胞对拓扑异构酶抑制剂的敏感性，EZH2可以表观遗传沉默SLFN11，从而导致SCLC细胞对化疗药物产生耐药性，伐美妥司他是一种口服的、强效的、选择性的EZH1/2抑制剂，已被日本批准用于治疗难治性成人T细胞白血病/淋巴瘤，该研究旨在评估伐美妥司他与伊立替康联合用药在复发SCLC患者中的安全性、耐受性和初步疗效并探索SLFN11表达、SCLC亚型和MHC-I表达等生物标志物与治疗反应之间的关系。

方法

该研究是一项开放标签的I/II期临床试验，共纳入22名复发SCLC患者。I期试验采用剂量递增设计，主要目标是评估安全性、耐受性并确定推荐II期剂量（RP2D），II期试验采用单臂扩展队列设计，主要目标是评估客观缓解率（ORR），纳入患者年龄≥18岁，ECOG体能状态评分为0-2，经病理证实为SCLC，既往接受过含铂两药方案（含或不含免疫治疗）治疗后疾病进展，具有符合RECIST v1.1标准的可测量病灶，患者接受伐美妥司他：口服，每天一次，剂量根据I期试验结果确定；伊立替康：125 mg/m2，静脉注射，第1天和第8天，每21天为一个周期。主要终点是ORR，次要终点包括缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

研究结果

在I期试验中，共进行了2个剂量水平的探索（100 mg和150 mg），在150 mg剂量水平，1名患者出现4级血小板减少症，1名患者出现4级中性粒细胞减少症，因此，RP2D被确定为伐美妥司他 100 mg口服，每天一次，共有21名患者可评估安全性，最常见（≥20%）的治疗相关不良事件（TRAEs）包括腹泻、疲劳、恶心和皮疹，3名患者因TRAEs而停止治疗。共有19名患者可评估疗效，客观缓解率（ORR）为21% (4/19)，其中1名患者的缓解持续了15.4个月，另外2名患者的缓解持续了近8个月，疾病控制率（DCR）为63% (12/19)。中位缓解持续时间（DoR）为4.6个月，中位无进展生存期（PFS）为2.2个月，中位总生存期（OS）为6.6个月，免疫组化分析显示，SLFN11表达、EZH2表达和SCLC亚型与治疗反应之间没有明显的相关性。

结论

伐美妥司他与伊立替康联合用药在复发SCLC患者中表现出一定的疗效，但由于毒性问题，该方案并不耐受，伐美妥司他与伊立替康联合用药的潜在疗效表明，EZH1/2抑制和表观遗传调控在SCLC患者中具有重要作用，未来需要进一步研究伐美妥司他与其他药物（如免疫检查点抑制剂）的联合用药，以探索其在SCLC治疗中的应用价值。

原始出处

Choudhury NJ, et al. 2024. A phase I/II study of valemetostat (DS-3201b), an EZH1/2 inhibitor, in combination with irinotecan in patients with recurrent small cell lung cancer. Clinical Cancer Research.