在新诊断的费城染色体阳性(Ph+)急性淋巴细胞白血病(ALL)中，疾病进展由于获得性耐药第一代或第二代BCR::ABL1酪氨酸激酶抑制剂是常见的，但使用BCR::ABL1酪氨酸激酶抑制剂尚无共识。帕纳替尼（Ponatinib) 是第三代酪氨酸激酶抑制剂，可抑制BCR::ABL1和包括T315I在内的所有单突变变异。因此，国外开展了一项随机临床试验，研究的目的是比较前线帕纳替尼和伊马替尼在成人初诊Ph+ALL患者中的作用。

图1：流程图

这是一项全球注册的3期开放标签试验，在18岁或以上新诊断Ph+ALL的成人中进行。2019年1月至2022年5月，在77个地点将符合条件的患者以2:1的比例随机接受口服帕纳替尼(30mg)或伊马替尼(600mg/d)治疗，并进行低强度化疗。在试验的第20个周期后，改为接受单药帕纳替尼或伊马替尼治疗。在微小残留病(MRD)阴性完全缓解(定义为≤0.01%BCR::ABL1）时，帕纳替尼剂量减少到15mg/d，诱导结束或结束后，如果患者MRD阴性消失，则再次调整至30mg。这项分析的最后一次随访日期是2022年8月12日。这项中期分析的主要终点是MRD阴性完全缓解，在第3周期结束时完全缓解维持至少4周，次要终点是无事件生存期。

表1：诱导结束时具有完全反应的最小残留疾病阴性反应:反应率和反应持久性

图2：意向治疗人群生存结果的Kaplan-Meier估计

一共245例患者(中位年龄54岁；133例[54.3%]女性)纳入研究，其中232例(帕纳替尼，n = 154；伊马替尼，n = 78)，经中心实验室验证具有p190或p210显性异构体的患者作为主要终点进行分析。帕纳替尼组的MRD阴性完全缓解率(34.4%[53/154])显著高于伊马替尼组(16.7%[13/78])(HR 0.18 [95% CI, 0.06-0.29]；P= 0.002)。在数据截止时，无事件生存期未达到预定的事件数。帕纳替尼组的中位无事件生存期未达到，伊马替尼组的中位无事件生存期为29个月。治疗组之间最常见的不良事件相似。动脉闭塞事件很少发生，两组之间具有可比性(帕纳替尼，2.5%;伊马替尼,1.2%)。

总的来说，这项研究表明，帕纳替尼的MRD阴性完全缓解率显著高于伊马替尼。与伊马替尼相比，帕纳替尼具有可控的安全性。这些结果证明了帕纳替尼作为一线酪氨酸激酶抑制剂与化疗联合治疗新诊断的Ph+ ALL的适用性。

原始出处：

Jabbour E, Kantarjian HM, Aldoss I, et al. Ponatinib vs Imatinib in Frontline Philadelphia Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2024;331(21):1814-1823. doi:10.1001/jama.2024.4783