背景： 保留射血分数的心力衰竭（HFpEF）是一种复杂的心脏疾病，其特征是心脏在收缩时未能充分排出血液，但心脏在舒张时仍能够有效地充盈。尽管HFpEF在老年人中更为常见，但它在年轻患者中也逐渐增加，对医疗保健系统构成了重大挑战。HFpEF的发病机制与多种风险因素相关，包括高血压、肥胖、糖尿病和代谢综合征。在这些因素中，高血压和与肥胖相关的代谢紊乱是HFpEF患者中最显著的共病。

长期以来，高血压引起的机械过载被认为是射血分数降低的心力衰竭的重要原因。然而，机械过载与代谢紊乱在HFpEF发病机制中的协同相互作用尚不明确。本研究旨在通过在C57Bl/6J瘦小鼠或ob/ob（肥胖/糖尿病）小鼠中应用主动脉缩窄术，研究心脏同时承受机械和代谢压力的功能结果和潜在机制。

方法： 本研究采用了两种不同的小鼠模型：C57Bl/6J瘦小鼠和ob/ob（肥胖/糖尿病）小鼠。这些小鼠在主动脉缩窄术后接受了单核RNA测序，并对两个实验队列中受影响的顶级信号通路进行了靶向操纵。单核RNA测序是一种高精度的技术，可以检测单个细胞中的RNA表达水平，从而揭示不同细胞类型的基因表达模式。

结果： 与主动脉缩窄术后的C57Bl/6J瘦小鼠相比，主动脉缩窄术后的ob/ob小鼠射血分数无显著变化，但发展出HFpEF的特征性病理特征，包括舒张功能障碍、心脏肥大恶化以及病理性重构，并进一步加重了运动不耐受。这些结果表明，机械过载和代谢紊乱在HFpEF的发病机制中具有协同作用。

单核RNA测序分析显示，同时承受压力过载和肥胖/糖尿病的心肌细胞出现了显著的转录组重编程，与仅承受压力过载或肥胖/糖尿病的心肌细胞显著不同。这表明，机械过载和代谢紊乱对心肌细胞的影响是相互叠加的，而不是简单的加和。

此外，研究还发现，胰高血糖素信号是受影响的主要信号通路之一。胰高血糖素是一种由胰腺分泌的激素，它在调节血糖水平方面起着关键作用。在HFpEF小鼠模型中，胰高血糖素信号的激活可能导致心肌细胞的损伤和功能障碍。

结论： 这些发现揭示了心肌细胞中胰高血糖素受体信号在HFpEF进展中的关键决定作用。此外，它们还提供了支持，证明胰高血糖素受体拮抗剂可能是治疗HFpEF的有效方法。这一发现为HFpEF的预防和治疗提供了新的思路，并为未来的临床研究奠定了基础。

原始出处：

Gao C, Xiong Z, Liu Y, Wang M, Wang M, Liu T, Liu J, Ren S, Cao N, Yan H, Drucker DJ, Rau CD, Yokota T, Huang J, Wang Y. Glucagon Receptor Antagonist for Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. Circ Res. 2024 Jul 16. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.124.324706. Epub ahead of print. PMID: 39011638.