人表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）是乳腺癌已知的重要分子靶点。HER2 作为原癌基因之一，通常与侵袭性、复发转移及较差预后相关。抗HER2药物曲妥珠单抗的临床应用，大大改善了 HER2 阳性乳腺癌的诊疗模式和预后，并成为乳腺癌抗 HER2 靶向治疗的里程碑。 

HER2 阳性晚期乳腺癌患者除存在禁忌情况外，应尽早进行抗 HER2 治疗。全文就 HER2 阳性晚期乳腺癌靶向治疗的药物分类及其研究进展作一综述，以期为晚期乳腺癌靶向治疗研究提供新思路。

1 单克隆抗体

1.1 曲妥珠单抗

曲妥珠单抗是1998年被FDA批准的首个针对HER2靶点的抗体药物，开启了乳腺癌精准治疗时代。它能与HER2分子结合，阻止HER2信号传导，增强ADCC效应，促进肿瘤细胞凋亡。2001年H0648g研究显示，曲妥珠单抗联合化疗可显著提高HER2阳性乳腺癌患者的疾病控制率和生存期。后续研究如M77001、BCIRG 007等证实了其在HER2阳性乳腺癌一线治疗中的基石地位。曲妥珠单抗还与内分泌治疗联合，改善三阳性乳腺癌患者预后，推动了“去化疗”治疗理念的发展，为复发MBC患者带来更优生存获益。

1.2 帕妥珠单抗

帕妥珠单抗是一种重组人源化单克隆抗体，2012年被FDA批准用于HER2阳性MBC，与曲妥珠单抗联合可增强抗HER2治疗效果。CLEOPATRA研究表明，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛治疗HER2阳性MBC，能显著提高患者的中位PFS和OS。PUFFIN研究进一步证实了双靶+化疗方案的优势。PERTAIN研究显示，帕妥珠单抗在三阳性ABC患者中也能提高疗效。曲帕双靶一线治疗后的HER2阳性MBC患者，即使PFS缩短，OS仍可维持，且耐受性良好。因此，曲帕双靶治疗在HER2阳性MBC中具有重要地位，将继续推动抗HER2靶向治疗的发展。

1.3 伊尼妥单抗

伊尼妥单抗是中国自主研发的抗HER2单克隆抗体，其Fc段经氨基酸位点修饰，具有更强的ADCC效应。HOPES研究显示，伊尼妥单抗联合长春瑞滨治疗HER2阳性MBC，显著提高中位PFS、ORR和DCR。SABCS公布的Ⅱ期临床试验表明，伊尼妥单抗联合吡咯替尼和化疗对曲妥珠单抗耐药的HER2阳性MBC患者有效。ASCO公布的Ⅱ期研究结果显示，伊尼妥单抗联合帕妥珠单抗、紫杉醇和卡铂的新辅助治疗在HER2阳性局部ABC患者中有效。这些研究证实了伊尼妥单抗在HER2阳性乳腺癌治疗中的潜力，有望成为一线治疗选择。

1.4 马吉妥昔单抗

马吉妥昔单抗是一种Fc优化型单克隆抗体，通过增强ADCC效应杀灭HER2阳性肿瘤细胞。SOPHIA研究显示，马吉妥昔单抗联合化疗治疗HER2阳性MBC患者，能显著延长中位PFS，尤其对于CD16A（FcγRⅢa）158F等位基因患者。中国桥接研究进一步证实了马吉妥昔单抗在HER2阳性MBC治疗中的优势。FDA于2020年批准马吉妥昔单抗用于治疗已接受过多种抗HER2治疗方案的HER2阳性MBC患者。研究显示，马吉妥昔单抗联合化疗方案在TKIs耐药患者中也显示出生存获益，为HER2阳性MBC患者提供了新的治疗选择。

2 酪氨酸激酶抑制剂

小分子酪氨酸激酶抑制剂和单克隆抗体均可与特异性靶点结合产生抗肿瘤效果，但作用机制并不相同。TKIs 通过与 HER2 胞内酪氨酸激酶结合，干扰ATP 结合，以抑制酪氨酸激酶的磷酸化，从而在多途径实现抗肿瘤作用。

此外，小分子 TKIs 因具有跨越血-脑肿瘤屏障的独特能力， 而广泛使用于HER2 阳性 ABC 脑转移（药物向肿瘤内部的渗透和累积受到阻碍）的患者。目前应用于乳腺癌的TKIs 主要分为拉帕替尼、吡咯替尼、奈拉替尼和图卡替尼。

2.1 吡咯替尼

吡咯替尼是一种泛HER酪氨酸激酶抑制剂，与奈拉替尼类似，可不可逆地结合HER1、HER2和HER4的胞内端。PHOEBE研究显示，吡咯替尼联合卡培他滨在HER2阳性乳腺癌的二线治疗中，相比拉帕替尼联合卡培他滨，显著延长了中位PFS和DoR，并提高了ORR。ESMO和PHILA研究进一步证实了吡咯替尼在一线治疗中的有效性。PRETTY研究验证了吡咯替尼在中国HER2阳性乳腺癌患者中的临床实践适用性。PERMEATE研究证实了吡咯替尼在控制脑转移方面的疗效。吡咯替尼还探索了与内分泌治疗的联合应用，包括在一项Ⅱ期研究中与来曲唑和达尔西利的联合使用。综上，吡咯替尼为HER2阳性乳腺癌患者提供了多种治疗选择，包括靶向联合化疗和全口服去化疗方案，为患者带来了新的希望。

2.2 拉帕替尼

拉帕替尼是一种口服TKIs药物，针对HER1和HER2双靶点，适用于曲妥珠单抗不敏感的HER2驱动的肿瘤。EGF100151和EGF104900研究显示，拉帕替尼联合曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌，可显著延长患者的中位PFS和OS，并提升临床客观缓解率。这表明拉帕替尼联合曲妥珠单抗的双靶治疗可能是曲妥珠单抗耐药后的患者的新选择。此外，拉帕替尼通过抑制p95 HER2的磷酸化，降低AKT和MAPK的下游激活，发挥抑癌作用，为曲妥珠单抗治疗失败后的患者提供了另一治疗选择。

2.3 奈拉替尼

奈拉替尼是一种口服TKIs药物，与HER1、HER2和HER4的胞内端不可逆结合，阻断酪氨酸激酶活性，发挥抑癌作用。FDA批准用于早期HER2阳性乳腺癌术后曲妥珠单抗辅助治疗后的长期维持治疗，以及与卡培他滨联合治疗已接受过两种或以上治疗方案的转移性晚期HER2阳性乳腺癌成人患者。NALA研究显示，奈拉替尼联合卡培他滨治疗可显著延长患者的中位PFS，尤其是对高HER2表达水平的患者。奈拉替尼在HER2进展后线挽救的HER2阳性MBC患者中也具有一定的治疗价值。

2.4 图卡替尼

图卡替尼是一种高度HER2选择性的TKI药物，HER2CLIMB试验显示，图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗HER2阳性ABC患者，与安慰剂联合治疗相比，显著延长了中位OS（24.7个月 vs 19.2个月），尤其对脑转移患者的中位OS延长了9.1个月。此外，图卡替尼联合治疗显著降低了脑转移患者的死亡风险。TLP试验显示，图卡替尼联合来曲唑和哌柏西利治疗HR/HER2阳性MBC，展现了全口服、去化疗方案的安全性和有效性。未来值得进一步探索图卡替尼在HER2阳性ABC患者中的疗效及联合用药。

3 抗体药物偶联物

目前，虽然曲帕双靶及小分子TKIs 效果显著，但抗 HER2 治疗耐药后的生存瓶颈仍未能满足临床需求。ADC 是一种新型靶向药物，相较于传统靶向药物的局限性（缺乏较强的细胞毒性、易发生耐药），其具有较高的抗体选择性和药物活性。2013 年 FDA获批第一个作用于实体肿瘤的 HER2 与ADC药物（T-DM1），随后新型ADC通过选择不同的靶点和小分子毒性物质，以及二者连接方式的更新迭代，不断推动着乳腺癌个体化精准治疗的快速发展。

3.1 T-DM1

T-DM1是一种抗体药物偶联物（ADC），由曲妥珠单抗连接美登素衍生物DM1构成，用于治疗HER2阳性乳腺癌。EMILIA和TH3RESA研究显示，T-DM1在二线及后线治疗中显著改善了患者的中位OS和PFS。

KATE2研究探索了T-DM1联合免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗的疗效，尽管在总体人群中未见明显改善，但在PD-L1阳性亚组中显示潜在获益。KATE3研究正在进行中，旨在进一步评估T-DM1联合阿替利珠单抗在PD-L1阳性HER2阳性乳腺癌患者中的疗效和安全性。

3.2 德曲妥珠单抗（DS-8201）

DS-8201是一种新型ADC药物，对HER2阳性晚期乳腺癌展现出显著疗效，其稳定且均一的药物载量提高了肿瘤杀伤效果。在多线治疗后的患者中，DS-8201显著提高了响应率和生存期。与T-DM1相比，DS-8201在PFS和OS上均显示出优势，且对脑转移患者有效。2023年在中国获批，DS-8201挑战一线双靶治疗标准，为HER2阳性乳腺癌患者提供了新的治疗选择，改变了治疗格局。

3.3 维迪西妥单抗（RC-48）

RC-48是中国首个获得FDA和国家药品监督管理局突破性疗法认定的ADC药物，针对HER2阳性及低表达乳腺癌患者，具有高药效和安全性。它在胃癌、尿路上皮癌、乳腺癌等临床试验中表现卓越。2021年ASCO年会数据显示，RC-48在HER2阳性乳腺癌患者中表现出良好的疗效，其中2.0 mg/kg剂量组被选为推荐剂量。

2023年ESMO会议进一步证实了RC-48的疗效和安全性，尤其是在HER2阳性亚组中，单独使用或与其他抗肿瘤药物联合应用均能延长PFS，为HER2阳性乳腺癌后线治疗提供了新选择，并指出了ADC药物联合应用的未来发展方向。

3.4 曲妥珠单抗多卡马嗪(trastuzumab duocar mazine，SYD985）

SYD985是一种靶向HER2的ADC药物，通过内化并激活有效载荷导致肿瘤细胞死亡，理论上减少副作用。在Ⅲ期TULIP试验中，对于既往治疗失败的HER2阳性MBC患者，SYD985显著延长了PFS，但OS、ORR和生活质量无显著差异。

安全性方面，SYD985的不良事件导致停药率较高，包括严重的间质性肺病/肺炎。尽管获得FDA快速审批通道资格，但与T-DM1和DS-8201相比，SYD985在临床优势上存在不足，其药物效果、安全性和剂量等方面有待进一步确认。

3.5 ARX788

ARX788是一种新型抗HER2 ADC药物，通过优化抗体偶联技术实现精准治疗，无旁观者效应。在Ⅰ期研究中，对中国HER2阳性乳腺癌患者显示出良好的安全性、药代动力学和抗肿瘤活性，推荐剂量下ORR达65.5%，DCR达100%，中位PFS为17.02个月。Ⅱ期研究ACE-Breast-03评估了ARX788在经T-DM1、DS-8201等治疗后的HER2阳性MBC患者中的疗效，显示了一定的响应率。ARX788可能为HER2阳性乳腺癌患者提供新的治疗选择。

3.6 其他靶向HER2型ADC

MRG002、A166和FS-1502是新一代HER2靶向ADC药物，在早期研究中显示出对HER2阳性乳腺癌的疗效和安全性。MRG002的Ⅰ期试验ORR为50%，DCR为81%，正在进行Ⅲ期临床。A166的Ⅰ期研究在剂量扩增阶段ORR高达73.91%，中位PFS为12.3个月，目前处于Ⅱ期临床。FS-1502的Ⅰa期研究显示良好安全性和耐受性，ORR达66.7%，正在进行与T-DM1比较的Ⅲ期研究。这些ADC药物的发展为HER2阳性乳腺癌患者提供了更多治疗选择。

4 双特异性抗体

双特异性抗体如ZW25和KN026通过靶向HER2的两个不同表位，实现双重信号阻断，增强抗癌效果。ZW25联合多西他赛在HER2阳性晚期乳腺癌中显示出高ORR和PFS。

KN026在Ⅰ期研究中对HER2阳性MBC患者显示出初步疗效，Ⅱ期研究显示联合多西他赛一线治疗HER2阳性乳腺癌具有良好的临床获益。ZW49作为双特异性ADC正在进行Ⅰ期研究。这些双特异性抗体为HER2阳性乳腺癌患者提供了新的治疗选择。

5 嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法

CAR-T细胞免疫疗法通过改造患者自身免疫细胞来对抗肿瘤，尤其在血液恶性肿瘤治疗中取得显著成果，并在实体瘤治疗中逐步推进。

以HER2为靶点的CAR-T细胞在体外和体内均可抑制HER2阳性乳腺癌，并能穿透肿瘤基质，根除耐药肿瘤细胞。HER2靶向CAR-T疗法能克服抗体耐药问题，对脑转移也有疗效。

目前，针对HER2阳性实体瘤的CAR-T临床研究正在进行中，显示了其作为新型免疫治疗方法的潜力。

总结

HER2作为乳腺癌重要的预后生物标志物，其靶向治疗为HER2阳性乳腺癌的治疗带来了革命性的变化，极大改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后。然而，晚期患者仍存在耐药性导致疾病进展的现象。多种抗HER2靶向药物的诞生改变了HER2 阳性ABC的治疗格局，为晚期患者带来生存希望。

目前，治疗方案的选择可以为一线曲帕双靶、大小分子靶向治疗、曲妥珠单抗经治，二线DS-8201，三线及后线可以序贯 ADC 药物或序贯 TKIs 类药物、马吉妥昔单抗或其他曲妥珠单抗联合治疗方案。

然而，实际临床环境中，随着治疗线数的增加，治疗率、患者身体状况等均下降，合理的治疗次序或可将抗 HER2靶向治疗 HER2 阳性ABC 患者的生存获益最大化。目前，TKIs 与ADC药物的治疗次序问题 、HER2 靶向治疗的耐药机制、 脑转移治疗情况等仍是亟待进一步探索的问题。

未来，仍需坚持从临床实际出发，深入探索并发起临床研究，纳入具有代表性的患者群体，针对HER2 阳性ABC领域的临床痛点，探索多种抗 HER2 靶向药物的治疗疗效。

表1 药物类别及作用机制总结

表2 总结与展望

参考文献：

[1]姜明霞,李俏,徐兵河.HER2阳性晚期乳腺癌靶向治疗药物分类及临床研究进展[J].中国肿瘤,2024,33(07):583-595.