化学动力学疗法（CDT）是一种利用羟基自由基（•OH）杀死癌细胞的新型肿瘤治疗方法。然而，其治疗效果受到•OH寿命短和•OH生成速度慢的严格限制。

2024年7月30日，浙江工业大学车声雷、余靓和中国中国人民解放军总医院Yang Wei共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Intraparticle Electron Transfer for Long-Lasting Tumor Chemodynamic Therapy”的研究论文，该研究通过提高•OH寿命并通过异质纳米粒子（NPs）内的粒子内电子转移长时间生成•OH来实现有效的CDT。

这些异质NPs由均匀分布的Cu和Fe₃O₄（CFONPs）组成，具有较大的相互作用界面，电子倾向于从Cu转移到Fe₃O₄，从而出现≡Cu²⁺并增加≡Fe²⁺。生成的≡Cu²⁺可以与GSH相互作用，延长•OH的寿命，产生≡Cu⁺以与H₂O₂一起更快地生成•OH，并诱导细胞铁死亡以用于肿瘤治疗。改进的≡Fe²⁺还可以改善H₂O₂下的•OH释放，直至Cu耗尽。结果实现了可持续的•OH生成，从而促进细胞凋亡，从而实现有效的肿瘤治疗。由于H₂O₂和GSH仅在肿瘤处过表达，并且CFONPs可以在肿瘤微环境中降解，因此这些NPs具有较高的生物安全性，并且可以通过尿液代谢。这项工作通过粒子内电子转移为有效的癌症CDT提供了一种新型生物材料。

羟基自由基（•OH）是一种高活性的活性氧（ROS），对细胞有双重作用。近十年来，利用•OH作为治疗分子的化学动力学疗法（CDT）成为一种新的肿瘤治疗方法，其优点在于肿瘤部位H₂O₂的过表达以及各种类Fenton催化材料产生•OH。然而，CDT的疗效仍然受到肿瘤局部•OH浓度较低的限制，这可归因于•OH的寿命极短（10−9 s），以及高表达的抗氧化物质如谷胱甘肽（GSH）可以清除产生的•OH。这一问题可以通过使用一些氧化剂（如高价可变金属离子和硫醇氧化剂）消耗不需要的还原剂来部分解决，从而产生长寿命的•OH。然而，这是一种“被动”的方法，只有高效产生•OH才能奏效。如果•OH产率低，即使完全消除GSH也无济于事。

事实上，有效CDT的主要障碍是肿瘤处•OH产率低。这是因为目前的CDT试剂通常是Fe或Cu基材料，具有≡Fe²⁺或≡Cu⁺的最佳价态。然而，≡Fe²⁺和≡Cu⁺在类Fenton反应中会很快转变为不活跃的≡Fe³⁺和≡Cu²⁺，导致•OH生成速度低。因此，持续产生•OH是一项挑战。虽然一些外场可以将这些离子切换回较低价态，但这种效果是暂时的。CDT试剂在还原态的长期停留仍然是一个挑战。

CFONPs内部氧化还原反应及抗肿瘤机制（图源自Advanced Science ）

本文利用长效•OH生成策略和基于异质纳米粒子（NPs）内电子转移的GSH耗竭策略实现了有效的CDT。如方案1所示，NPs由Cu和Fe₃O₄组成，两种组分均匀分布（CFONPs）以获得更高的相互作用界面。由于Cu和Fe₃O₄功函数的差异，电子倾向于在界面处从Cu转移到Fe₃O₄，导致Cu部分出现≡Cu²⁺，Fe₃O₄区域≡Fe²⁺增多。≡Cu²⁺可以与GSH相互作用，不仅可以消除GSH以产生长寿命的•OH，还可以产生≡Cu⁺以在类Fenton反应中更快速地生成•OH。

同时，改进的≡Fe²⁺部分使NPs在H₂O₂作用下具有更好的•OH释放。电子转移产物（≡Fe²⁺和≡Cu²⁺）可以与肿瘤中丰富的H₂O₂和GSH发生反应，驱动持久的电子转移，直至Cu耗尽。因此，在肿瘤细胞中实现了可持续的•OH生成，通过激活caspase-3促进细胞凋亡。GSH的消耗也诱导了铁死亡，最终导致有效的肿瘤治疗。由于H₂O₂和GSH都是肿瘤的特征，并且CFONPs的结构在尿液代谢的电子转移过程中崩溃，因此这些NPs具有很高的生物安全性。本研究设计的粒子内电子转移NPs基于持久的•OH生成和GSH消耗，为癌症CDT提供了一种有效且安全的生物材料。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202403935