编者按：泪腺腺样囊性癌 （lacrimal gland adenoid cystic carcinoma, LGACC）是极其罕见的发生于泪腺的恶性肿瘤。按照病理学亚型分类，其超越鳞癌、腺癌，是泪腺上皮细胞最常见的恶性肿瘤，约占泪腺恶性肿瘤的51%-76%，占眼眶肿瘤的1.6%-7%。一项来自SEER（Surveillance, Epidemiology, and End Results）数据库囊括了5349例腺样囊性癌的研究中，约2%的腺样囊性癌发生在眼部结构。且发病年龄趋于年轻化，大约33%的患者发病年龄小于40岁。

本期「专家组稿」由复旦大学附属眼耳鼻喉科医院王孝深教授担任执行主编，与复旦大学附属眼耳鼻喉科医院宋新貌医生共同分享《泪腺腺样囊性癌的诊疗进展》，为医者和患者提供更多参考。

LGACC的发病机制目前尚不明确，原癌基因MYB和转录因子NFIB的融合在ACC肿瘤发生发展过程中起主要作用，LGACC中约58%的患者发生MYB /NFIB融合。也有其他疾病病理学的关键驱动因素，包括Notch信号传导、DNA损伤反应基因、表观遗传修饰和染色质重塑基因，如SMARCA2、CREBBP和KDM6A。

临床诊断

LGACC通常为单眼发病，临床上早期主要表现为泪腺区肿块，肿块压迫可能导致眼球突出、眼球移位、眼球运动受限等症状；部分患者出现眶周疼痛或麻木等症状，甚至更晚期患者出现视力下降、上睑下垂等症状。疼痛是LGACC的相对特异性症状，可能是三叉神经受累所致，也可能临近眶骨受累所致。LGACC确诊的金标准为病理活检。肿瘤的位置和累及范围需要靠增强MRI和CT扫描联合检查。增强CT扫描通常显示增强的高密度肿块，边缘不规则锯齿状，钙化和骨质侵蚀。增强MRI扫描可能更好地评估神经周围侵犯和颅内扩展。建议治疗前行全身PET/CT检查，排除远处转移。

预后及影响因素

由于这种疾病的罕见性，LGACC的治疗模式尚未达成共识。相较于单纯手术治疗，手术联合动脉内化疗和辅助放化疗似乎增加了综合治疗LGACC的疗效。尽管尝试了不同的手术模式、放射治疗技术、化疗，但LGACC的预后相较于其他部位的腺样囊性癌预后更差，其5年总体生存率 （overall survival, OS）低于50%，10年OS低于20%。30.2%的局部复发率和32%的远处器官转移率是治疗失败的主要因素。影响LGACC预后的因素有年龄、组织学亚型、神经侵犯、骨侵犯、手术切缘的状态等。

Tellado等最早的研究包括11例儿童和青少年的LGACC，发现年轻患者比文献报道的成年患者预后更好。Liu等研究表明60岁以下LGACC患者的5年和10年生存率分别为75.5%、 63.7%，而大于60岁的患者的5年和10年生存率则下降到为65.8%、 41.2% （p=0.035）。

组织学亚型与预后

根据组织学类型，LGACC分为管状、筛状、实体型，大多数肿瘤呈混合型。不同的组织学亚型，预后亦有差异。有研究表明实体型与肿瘤的复发风险增加和预后不良有关。泪腺ACC也会浸润神经，支配眼球及附属器与肌肉的神经包括视神经、动眼神经、滑车神经、外展神经、眼神经以及借助上颌神经发出的部分交通支。有文献报道泪腺样囊性癌患者的神经周浸润率（perineural invasion, PNI）在37.3%-90%，且PNI导致局部复发率高，导致预后更差。骨侵犯在泪腺ACC中很常见，Williams在组织学评估中证实了82.3%（14/17）的患者泪腺窝骨质受侵犯。这种高发的骨受累率可能促使人们重视在LGACC手术中解决骨壁问题，骨侵犯是影响手术入路的关键因素之一。手术切缘状态是影响LGACC局控和预后最重要的因素之一，尽管完整切除是获得良好预后的关键，但因泪腺ACC易侵犯邻近关键结构，如眼球、视神经、视交叉、颞叶、脑干，想要完整手术切除且不损伤重要结构可谓困难重重。

是否保留眼球手术方式的争议

由于LGACC的罕见性，关于泪腺腺样囊性癌的治疗细节一直存在争议。手术是LGACC的基石，有研究报道针对治疗方式的单因素分析发现，手术而非放疗能显著提高总生存率。目前，大多数观点坚持认为手术切除+术后辅助放疗是LGACC的主要治疗模式。但关于手术方式，是否保留眼眶，尤其在局部晚期LGACC的争论最大。Lin等人提出，在早期泪腺癌患者中，辅助放疗或根治性放疗的保眼球治疗可以获得令人满意的结果。Noh等人建议，对于T1-2疾病，保留眼球的手术后再进行放射治疗似乎是最佳策略。Yang等人报道，更晚的T分期（≥T3a）肿瘤在保眼球手术后局部复发、远处转移和肿瘤相关死亡的风险更高。

也有研究提示，完整切除手术加放疗和非根治性手术加放疗之间的生存率在统计学上没有显著差异。这些年来眼球保留的手术被越来越认可为一种合理的选择，并与良好的生存结果相关。

Kumar等人分析了国家癌症数据库的数据，结果表明保留眼眶手术和非保留眼眶手术的存活率没有差异。Wolkow等人证明，保留眼球手术联合质子放疗与剜除眼球术相比，在保留眼球的同时，也取得了良好的长期生存率。国内的部分指南推荐对于T3a以上分期的肿瘤依然不建议保留眼球的手术。遗憾的是，截止目前为止所有的研究结论都是基于对小样本的回顾性分析，缺乏大样本的meta分析或者前瞻性临床研究生数据，因此这些分析不足以得出任何令人信服的结论。

放疗的价值

有观点认为ACC对光子治疗不敏感是缺乏可靠依据的经验性判断。无论是临床实践还是研究都证实了放疗在ACC治疗中的价值，甚至部分ACC患者可以通过放疗达到根治的目标。关于辅助放射治疗，已有各种类型的报道，包括外照射、近距离放射治疗、质子治疗、中子治疗，碳离子等不同方式。外照射最为常见，平均剂量50～70Gy。有研究表明近距离照射可以取得和外照射一致的治疗效果。有研究报道了27名原发性和8名复发性LGACC患者接受保眼手术联合¹²⁵I植入放疗或局部外照射γ射线放疗。放疗后中位随访时间为36个月，26名（74.3%）患者无病生存，2名（5.9%）患者死于远处转移，1名患者失访。初次手术后5年和10年总生存率分别为95.8%和79.9%。放疗后5年无远处生存率和无病生存率分别为分别为66.4%和52.7%。

质子、碳离子、中子放疗

质子放疗在剂量分布上和生物学效应上有一定的优势，质子在治疗LGACC方面也有报道。Lesueur 等对15名接受手术加质子放射治疗的患者进行了随访，中位随访时间为67.4个月，6名（40%）患者出现局部复发。Wolkow 等回顾性分析1990年至2017年间，18名LGACC患者，接受保留眼球的手术联合质子治疗。3名成年患者死于远处转移，4例死于局部复发。有效视力（20/40或更好）平均保留3年。

日本学者Hayashi等研究了33例眼眶恶性肿瘤接受碳离子放疗，其中有16例为LGACC。5年局部控制率和总生存率分别为62%和65%，同侧眼球的5年保留率为86%。4级毒副反应包括36.4%的视神经障碍，6.1%的中枢神经系统坏死；3级毒副反应包括3.0%的视神经疾病，9.0%的白内障；另有3.0%青光眼和3.0%患视网膜病变发生。

Gensheimer等报道了11例接受中子治疗的LGACC患者。5年局部控制率为80%。3例患者局部复发，4例发生远处转移，6名患者死亡。7名患者在中子治疗前有完整视力，接受治疗后有两例因干眼症需要摘除眼球，在5名保留眼球的患者中，3人有严重的视力障碍（20/400）或只有光感，2人在死亡时没有明确的视力损害或并发症。

化疗及靶向治疗

尽管化疗药物在其他部位的腺样囊性癌的不断尝试与突破，但收效甚微。LGACC中化疗的应用也有探索，动脉化疗一致被认为是最有效的化疗方式。Tse等于2013年报道了新辅助动脉内化疗（intra-arterial cytoreductive chemotherapy，IACC)方案，19例患者在新辅助动脉内化疗后进行眼球剜除术，之后辅助放化疗，与传统治疗患者相比，8名泪道动脉完整的患者在生存率（100%）、疾病特异性死亡率和复发率的结果明显更好。这8名患者的累积10年无病生存率为100%，显著高于11名泪道动脉缺失或未接受完整计划治疗方案的患者（50%）及常规治疗患者（14.3%）（P<0.001）。基本确立了新辅助动脉化疗在LGACC治疗中的地位。2022年研究者更新了患者的随访数据，除了在两实验组中疾病特异性死亡率方面没有显著差异之外，其他各项数据结果都继续同前，体现出统计学的差异。除了Tse等的研究，其他学者也有新辅助动脉化疗的报道。复旦大学附属眼耳鼻喉科医院钱江教授团队也对部分患者进行过动脉注射的研究。

治疗研究的局限性

静脉化疗往往不能显示出高的客观反应率，尽管观察到联合细胞毒性方案有更高的客观缓解率，但其联合应用因毒性增加而变得复杂。当然也有学者建议放疗过程中，同步使用以顺铂和阿霉素为基础的化疗药物，尤其是同步顺铂化疗，被认为起到放疗增敏作用。

国内的学者证实在LGACC患者来源的异种移植物（PDX）动物模型。贝伐单抗降低PDX肿瘤中VEGF、CD34和Ki67的表达，上调P53和下调HIF1α水平促进肿瘤的凋亡。说明抗血管生成药物可能是LGACC的一种潜在治疗方式，为抗血管生成药物成为治疗LGACC提供理论依据。近年来，LGACC发病机制相关的潜在分子靶点不断被发现，但目前临床没有规范化的使用。

非常遗憾的是，截至目前，全世界现有的关于LGACC治疗的文献报道，都是基于回顾性研究的数据，且样本量非常小，治疗模式多样。尤其是在局部晚期的LGACC保留眼球结构及其功能方面缺乏可信的数据，极其推荐开展前瞻性的临床研究。