嗜铬细胞瘤（PCC）和副神经节瘤（PGL）（统称PPGL）是一种罕见的富血管神经内分泌肿瘤，治疗难度极大。本研究旨在确定多靶点酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼治疗局部晚期或转移性（LA/M）PPGL的疗效和安全性。共招募了37名符合条件的不可切除或进展性LA/M PPGL患者。其中，27名患者接受安罗替尼单药治疗（n=19）或联合放射性核素治疗（n=8），包括肽受体放射性核素治疗（PRRT）和碘131间碘苄胍（131 I-MIBG）。主要终点包括客观缓解率（ORR），定义为部分缓解（PR）或完全缓解（CR），以及疾病控制率，定义为PR、CR或稳定疾病（SD）。次要终点是无进展生存期（PFS）、缓解持续时间和药物安全性。

对27例患者进行疗效评价，ORR为44.44%（95%CI：24.4%-64.5%），疾病控制率为96.29%（95%CI：88.7%-100%）。12例（44.44%）获得PR，14例（51.85%）获得SD。中位PFS为25.2个月（95%CI：17.2个月至未达到）。安罗替尼单药治疗组的PFS短于安罗替尼联合核素治疗组（P=0.2）。未发生严重的治疗相关AEs。

安罗替尼单药治疗或与放射性核素联合治疗对LA/M PCC和PGL显示出良好的疗效和安全性。多靶点酪氨酸激酶抑制剂可能代表PPGL患者的一种新治疗策略；然而，需要进行大规模前瞻性随机、盲法、对照临床研究。

研究背景

嗜铬细胞瘤（PCC）和副神经节瘤（PGL）（统称PPGL）是一种罕见的富血管神经内分泌肿瘤，来源于肾上腺髓质内的嗜铬细胞或肾上腺外交感神经或副交感神经副神经节。PPGL的患病率约为每年每百万人2-8人。中国人群的流行病学数据严重缺乏；然而，中国人产生肾上腺素的PGL的估计发病率高于欧洲人群，主要是由于存在HRAS和FGFR1突变。交感神经肿瘤常常分泌过量的儿茶酚胺，导致高血压和心悸等临床综合征，甚至危及生命的心脏并发症，如高血压危象、恶性心律失常或心源性休克。相比之下，儿茶酚胺相关症状和/或体征较少的肿瘤发病隐匿，这可能会延迟早期诊断和治疗。除了上述心血管并发症外，PPGL还具有不同的恶性风险，其中15%至20%的病例为转移性。因此，这些肿瘤的预后仍然很差。手术切除应是转移性PPGL的首选治疗方法。除美国的高特异性活性[131 I]-间碘苄胍（MIBG）外，针对转移性PPGL尚无普遍批准的全身治疗方案，晚期PPGL患者的治疗方案也很少。有报道称，靶向放射性核素治疗（如131 I-MIBG或177 Lu-DOTA-SSA治疗[肽受体放射性核素治疗（PRRT）]）和化疗（如环磷酰胺、长春新碱和达卡巴嗪，或替莫唑胺单药治疗）用于治疗少数人群或病例报告中的PPGL。然而，在之前的研究中，转移性PPGL患者的5年总生存率（OS）仅为30%-60%。琥珀酸脱氢酶（SDHx）基因突变使70%的患者易出现侵袭性表型，导致远处转移、肿瘤多发和疾病复发。鉴于目前治疗方案的疗效不理想和局限性，迫切需要一些新的PPGL治疗方法。

在转移性PPGL中观察到较高的血管内皮生长因子（VEGF）受体表达，提示VEGF介导的血管生成可能与PPGL肿瘤进展有关。基于导致PPGL肿瘤发生的分子途径的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）相应地显示出抗肿瘤作用；然而，很少有研究报道TKI（包括舒尼替尼、帕唑帕尼和卡博替尼）对转移性PPGL的影响，样本量最大的一项研究纳入了25名接受舒尼替尼治疗的患者。安罗替尼是一种新型的多靶点TKI，靶向VEGF受体、血小板衍生的生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体和c-Kit，已证明对多种恶性肿瘤有效，包括晚期非小细胞肺癌、软组织肉瘤和甲状腺癌。PPGL的肿瘤病理学和生物学行为变化与其他肿瘤相似，但尚无临床试验评估安罗替尼治疗PPGL的疗效。研究者推测安罗替尼可能对局部晚期或转移性（LA/M）PPGL发挥强效抗肿瘤作用。

在这项初步研究中，研究者回顾性分析了该中心接受安罗替尼单药治疗或与放射性核素联合治疗LA/M PPGL的患者，以研究其在真实世界中的疗效和安全性。据研究者所知，这是第一项研究安罗替尼治疗PPGL疗效和安全性的研究。

研究结果

患者特征

基本特征：

本研究最终共纳入37名患者。患者的人口统计学数据和临床特征总结如下表格1，其中15例确诊为PCC，22例为PGL，中位随访时间为13.58个月（范围：1.13～25.63个月）。PCC组的中位年龄大于PGL组。1例患者为局部晚期疾病，36例患者存在肝脏转移（12例）、肺转移（16例）、淋巴结转移（29例）、骨转移（28例）和其他转移灶（5例），包括皮下转移和乳腺转移。本研究中患者既往接受过多种治疗方法，包括化疗、131 I-MIBG、PRRT、手术、生长抑素受体激动剂（SSA）、依维莫司、其他TKI、肿瘤病变介入手术和放疗。治疗线数从第一线到第三线及以上不等，表明患者已经用尽大多数标准治疗方案。然而，尽管既往尝试过治疗，研究人员仍然发现疾病进展的明显证据。25例患者接受安罗替尼单药治疗，其余12例接受联合方案治疗，包括7例患者接受PRRT（150-281 mCi，1至4个周期），2例患者接受131 I-MIBG（200 mCi，1至4个周期），2 例患者接受化疗（例如铂类和替莫唑胺），1例患者接受免疫治疗（帕博利珠单抗）。

表1

图1

治疗中位时间为13.05个月（范围：1.07-25.33个月）。34例患者的起始剂量为12mg，每日一次，3例患者的起始剂量为10mg，每日一次（研究人员确定这3例患者的肿瘤负荷相对较大，症状明显，并有激素释放导致的高血压危象）。

基因突变：

13例患者有基因检测结果，其中5例携带SDHB突变，SDHD、SDHA、RET、VHL、BRAF突变患者各1例，3例患者无有意义突变。从病理诊断到纳入时间为26.11±33.072个月。既往接受过一线、二线和三线及以上治疗的患者分别有16例、11例和10例。既往治疗包括手术切除原发或转移部位29例、PRRT 7例、化疗6例、131 I-MIBG 6例、其他TKI药物（舒尼替尼）3例。

治疗结局

客观肿瘤反应：

共27例患者纳入肿瘤疗效评估，其中安罗替尼单药治疗组19例，联合核素方案组（安罗替尼联合PRRT/MIBG）8例，另外10例患者因治疗方案不符合研究者要求、无可测量靶病灶、缺乏基线影像学或复查资料等原因，仅考虑进行安全性评估。图2显示了根据RECIST 1.1得出的最佳肿瘤反应。瀑布图中的每个柱形代表个体患者的肿瘤反应。在27名可评估疾病的患者中，12名（44.44%）获得PR，14名（51.85%）获得SD并且持续时间>12 周，没有患者获得CR。1名患者在入组后1个月迅速发生PD。在安罗替尼单药治疗组中，8名患者（42.1%）获得 PR，10名患者（52.6%）获得SD，而在安罗替尼/放射性核素联合方案组中，4名患者（50%）获得PR，4名患者（50%）获得SD。ORR为44.44%（95%CI，24.4%-64.5%），DCR为96.29%（95%CI，88.7%-100%）。PCC和PGL患者的ORR分别为30.77%（95%CI，17%-59.8%）和57.14%（95%CI，27.5%-86.8%）。每例可评估患者的缓解时间和DOR总结如下图 3。截至数据截止时（2022年8月2日），中位PFS为25.2个月（95%CI，17.2个月至未达到）。9例患者发生PFS事件，包括2例死亡和7例PD，5例患者停止治疗，其中3例要求改变治疗，1例自行停止治疗，1例因CTCAE 3级出血停止治疗。13例患者SD>9.2个月，3例患者（11.11%）死亡。安罗替尼单药治疗组的PFS低于安罗替尼联合治疗组，但差异不显著（P = .2）（图 4A)。PGL组的PFS低于PCC组，但差异并不显著（P = .5）(图 4B)。

图2

图3

图4

一名腹膜后副神经节瘤伴有肝脏、骨、乳腺和多个淋巴结转移患者的基线和复查影像学结果如图5所示。该患者接受了针对原发病灶的一线手术治疗和PRRT治疗，但仍然出现PD。该患者随后接受安罗替尼单药治疗，并取得PR。

图5

一名伴有肺和淋巴结转移的PCC患者，在先后切除原发病灶和肺部病灶后出现PD，但随后接受安罗替尼单药治疗13.3个月后，两个病灶均退化至SD（图 3，从顶部开始的第四个条形图）。患者决定停止所有抗肿瘤治疗，但5个月后（18.8个月）复查发现病灶进一步缩小至原来大小的60%左右，提示安罗替尼在停药后对PCC仍有抗肿瘤作用。

生化肿瘤标志物反应：

总体而言，在29例具有可评估生化肿瘤标志物疗效统计结果的患者中，24例（82.5%）患者基线时至少有一种具有诊断意义的生物标志物，每例患者都有不同的生化标志物。具体来说，生化CR和PR率分别为20.83%（5/24）和37.5%（9/24），总有效率为58.33%（14/24），缓解持续时间为30.89±15.85个月。尿去甲肾上腺素的总有效率为33.33%（3/9），缓解持续时间为26.15±20.94个月；血浆去甲肾上腺素的总反应率为37.5% (3/8)，反应持续时间为35.81±18.83个月，嗜铬粒蛋白A的总反应率为47.06% (8/17)，反应持续时间为 28.52±19.61个月。

不良事件（AEs）

所有患者均参与了安全性评估。所有发生在2例以上患者身上的3-4级和1-2级AEs均怀疑与安罗替尼有关（表2）。严重毒性反应很少，最常见的AEs包括不适（25例，67.57%）、高血压（25例，67.57%）、手掌足底红肿感觉异常综合征（PPES）（24例，64.86%）和口腔黏膜炎（20例，54.05%）。最常见的3-4级AEs是高血压（23例，62.16%）和PPES（3例，8.11%）。治疗期间，5例患者（16.22%）将剂量减至10 mg，其中2例（5.41%）因不耐受改为8 mg。减量的主要原因是2例患者腹泻，1例患者高血压、咳嗽和出血。1例患者（2.70%）尽管剂量减至 8 mg，但最终仍因CTCAE 3级出血停止治疗。没有治疗相关的严重AEs（SAEs）。

表2

讨 论

据研究者所知，这项回顾性研究首次评估了新型多靶点TKI安罗替尼单药治疗和与放射性核素疗法联合治疗LA/M PPGL患者的疗效和安全性。截至数据截止日期，该研究达到了主要终点，ORR（44.44%）和DOR（96.29%）率高，PFS中位值为25.2个月，不良事件可控且可耐受。安罗替尼单药治疗组的PFS低于安罗替尼联合放射性核素方案组，但由于样本量小，差异并不显著（P = 0.2）。此外，在可评估患者中，生化肿瘤标志物反应明显（14/24，58.33%）。这些真实世界数据表明，抗血管生成靶向药物安罗替尼无论是作为单药治疗还是与放射性核素疗法联合使用，对PPGL治疗均具有良好的疗效和安全性。这些结果值得对安罗替尼进行进一步研究。

在耐受性和依从性方面，本研究中最常见的安罗替尼相关不良反应是高血压，这与安罗替尼用于治疗其他恶性肿瘤的治疗一致。但本研究中发生率（67.57%）相对较高，可能与PPGL本身的特点有关。本研究中大多数患者（31/37，86.49%）患有儿茶酚胺分泌肿瘤，大多数患者在使用降压药后基线血压处于正常高值范围。患者入组前已长期服用降压药，因此可能长期忍受高血压带来的不适症状。尽管安罗替尼治疗后患者的血压往往会显著升高，同时激素也会释放到血液中，但只有2例患者因高血压不良反应而需要减少剂量，提示合理调整降压药物，包括双联或三联降压方案后，治疗相对安全可控。不适和PPES也是常见的不良反应（分别为67.57%和64.86%）。值得注意的是，亚组分析显示，高血压和PPES等常见不良反应与非小细胞肺癌患者的临床结果相关，安罗替尼治疗后出现这些不良反应的患者中位OS更好。本研究中高血压和PPES发生率较高可能也与安罗替尼治疗组肿瘤反应率较高有关。任何抗血管生成治疗的一个主要问题是出血，例如贝伐珠单抗。此外，Jasim等人对PPGL患者进行了帕唑帕尼的2期试验，并报告2名患有分泌性肿瘤的患者出现了高血压危象和相关心肌病。在本研究中，没有发生CTCAE 4级治疗相关SAE，只有1名患者因出血而停止治疗。研究者认为未发生SAE归因于受试者的身体状况普遍良好、研究者选择的起始剂量、并发症的及时处理以及安罗替尼给药的间歇期（治疗2周，然后停止1周）。

LA/M PPGL的治疗仍然很困难。尽管TKI药物提供了一种潜在的新治疗方法，但在PPGL患者中完成的临床试验很少。舒尼替尼是迄今为止最有特色的TKI药物。一项回顾性研究纳入了17名接受舒尼替尼治疗的转移性PPGL患者，其中21.4%达到PR，35.7%为SD，而 3名患者因严重的早期副作用而不得不停止治疗。O'Kane 等人发表了第一项关于舒尼替尼治疗PPGL的前瞻性、随机、安慰剂对照的II期试验，结果显示DCR为83%，低于本研究结果。在动物试验方面，Moog等人比较了几种新型靶向疗法在SDHB依赖性PPGL小鼠中的疗效，并显示舒尼替尼优于其他治疗方法，包括IACS-010759和他拉唑帕利，无论联合或不联合替莫唑胺和贝组替凡。研究者发现安罗替尼优于舒尼替尼，后者是LA/M PPGL患者中研究最多的TKI药物。具体而言，舒尼替尼组的肿瘤反应PR为21.4%，安罗替尼组的为44.44%，舒尼替尼组的SD为35.7%，安罗替尼组的为51.85%；在AE方面，3名患者（17.5%）因严重AE停药，1名患者（2.70%）因安罗替尼的CTCAE 3级出血停药。这一优势可能归因于两个原因。首先，在本回顾性研究中，安罗替尼联合放射性核素可能有助于获得更好的肿瘤消退数据，尽管差异并不具有统计学意义。其次，患者在第1至14天接受安罗替尼治疗，然后停药7天，而舒尼替尼则每天给药，服用4周，然后观察2周，一个循环为6周。这意味着7天的停药期，随后较短的治疗周期，患者可能更容易耐受。虽然本研究最初的回顾性数据表明安罗替尼在疗效和安全性方面优于舒尼替尼，但其在PPGL患者中的使用需要进一步验证。本中心已经开展了安罗替尼在LA/M PPGL中的II期前瞻性临床试验，目前正在招募；该临床试验可以为安罗替尼治疗LA/M PPGL的有效性和安全性提供更多临床证据。

在主要结果方面，接受安罗替尼联合放射性核素治疗的3例PGL患者（1例接受131 I治疗，2例接受PRRT治疗）的肿瘤抑制时间最长。在Kaplan–Meier PFS曲线分析中，安罗替尼联合治疗组的PFS曲线与安罗替尼单药治疗组的曲线逐渐拉开距离，但由于样本量较小，差异并不显著。目前，LA/M PPGL患者尚无标准化治疗方法，但个性化医疗被认为在PPGL的治疗和管理中具有巨大潜力。TKI药物联合放射性核素治疗为PPGL的治疗提供了一个有希望的研究方向。

本研究也存在一些局限性。本研究中很大一部分患者由于各种原因没有接受基因检测，因此由于数据不足，研究者无法分析基因结果与肿瘤治疗反应之间的相关性。此外，PPGL是一种罕见肿瘤，因此样本量相对较小，这也阻碍了统计分析。这也是一项回顾性分析，存在选择偏差等固有局限性，计划进行进一步的随机对照研究以验证结果。

在本研究中，研究者回顾性分析了安罗替尼对LA/M PPGL患者的疗效和安全性。安罗替尼单药治疗或与放射性核素联合治疗耐受性良好，并产生了良好的DOR、ORR和中位PFS结果。因此，本研究表明安罗替尼是治疗LA/M PPGL患者的潜在治疗选择。

参考文献：

Tian R, Yao X, Song J, Wang J, Fu J, Shi L, Yu F, Zhang P, Zhang C, Ni Y, Wang F. Anlotinib for Metastatic Progressed Pheochromocytoma and Paraganglioma: A Retrospective Study of Real-World Data. J Endocr Soc. 2024 Apr 2;8(6):bvae061. doi: 10.1210/jendso/bvae061. PMID: 38650712; PMCID: PMC11033215.