摘要

原发性头痛疾病的药物过度使用是一种世界性的现象，在头痛疾病的慢性化中起着重要作用。由于其治疗高成本且常与多种疾病构成共病，个人和社会的疾病负担非常大。在国际头痛疾病分类第三版中，药物过度使用性头痛（MOH）被认为是继大多数原发性头痛疾病之外的一个独立的继发性实体。本文就药物过度使用性头痛的概述、流行病学、病理生理学机制、诊断标准和治疗方案进行综述，探讨了相关的未解问题，并总结了当前关于药物过度使用性头痛的争论。

药物过度使用性头痛（medication overuse headache，MOH），也被称为反跳性头痛、药源性头痛、药物误用性头痛，是指头痛患者规律过度使用止痛药物之后出现的频繁发作的头痛，随着所用药物的戒断，头痛会逐渐缓解或恢复至先前的头痛类型。MOH是一种高度致残性的头痛疾病，影响着全世界数千万人。MOH可对患者的生活质量和生产效率产生重大的消极影响，同时给卫生保健系统带来了沉重的经济负担。

1 流行病学

MOH是最常见的继发性头痛之一，MOH患者通常伴有偏头痛、紧张型头痛或慢性每日头痛等原发性头痛障碍。在普通人群中，MOH发病率约为1%~2%；在慢性偏头痛患者中，至少有50%患者患有MOH；2011年10月—2012年5月就诊于中国人民解放军总医院头痛门诊的患者中MOH发病率达7.4%。MOH更多见于女性，男女比例约为1：4~1：3，且该病通常发生在30~50岁的中年群体中。

2 病理生理机制

MOH的病理生理机制目前尚不完全明确，它是一个涉及多因素、多环节的复杂过程，包括中枢神经系统对药物的反应、药物的代谢和排泄、遗传、个体差异以及心理行为因素等多个方面。

2.1  遗传因素

实验表明，参与内源性疼痛调节、药物代谢、血清素和多巴胺系统等复杂过程的基因与MOH的发生发展有关。遗传学研究表明，与多巴胺能系统（DRD4、DRD2和SLC6A3）和与成瘾综合征神经生物学相关基因（WSF1、BDNF、ACE和HDAC3）的多态性在MOH发病中可能具有重要意义。

2.2  中枢致敏作用

研究表明，中枢致敏化作用在MOH的病理生理机制中起着关键作用。频繁使用头痛中止性药物被认为会耗尽中枢神经系统中的5-羟色胺（5-HT）。这种5-HT的消耗导致大脑皮质的过度兴奋，可能导致皮质扩散抑制，同时也会过度兴奋三叉神经系统，从而导致外周和中枢疼痛通路的敏感性增加。5-HT水平的降低也会导致三叉神经节释放参与疼痛传递的降钙素基因相关肽（calcitonin gene related peptide，CGRP），从而进一步促进伤害性三叉神经神经元敏化的发生。同时，通过动物实验在MOH动物模型的三叉神经节中也发现了P物质和一氧化氮合酶等血管活性和促炎介质的表达上调。

2.3  膜联蛋白A1（Annexin A1，ANXA1）的作用

Gong等研究表明，在MOH动物模型中，特别是在过量使用曲坦类药物的条件下，ANXA1在脊髓三叉神经尾核（spinal trigeminal nucleus caudalis，SpVc）的小胶质细胞中的表达显著上调。这些发现提示，ANXA1可能在曲坦类药物相关的MOH中发挥作用。进一步的研究显示，通过脑室内注射ANXA1衍生的肽Ac2-26可以抑制MOH小鼠对明亮光线应激引起的急性痛觉过敏；Boc-MLF TFA（特异性的FPR拮抗剂）阻断了Ac2-26 TFA的这种作用，这说明ANXA1可能通过调节SpVc中的神经元对伤害性刺激的反应来介导其镇痛作用。

2.4  心理行为因素

另一种原发性头痛患者发生MOH的病理生理机制可能与依赖性相关的行为有关。许多患者由于对于疼痛的不耐受和恐惧，或者担心错过重要的社会活动，常常会在头痛的先兆期或头痛期开始时即服用止痛药物，以期望预防或者减缓头痛发作。

撤药性头痛可能是另一种发病机制。当患者试图减少或停止使用止痛药时，前驱头痛会在短期内恶化。止痛药或偏头痛的刺激及其心理副作用 （镇静或欣快）可导致患者产生药物依赖，巴比妥、可待因以及其他阿片类药物易引起成瘾，其中用于紧张型头痛的治疗的巴比妥类药物，其成瘾性已被明确证实。咖啡因有增加警觉、减轻疲乏、增加执行力和情感的作用。咖啡因撤药的典型症状包括易激惹、神经质、坐立不安。“咖啡因撤药性头痛 ”可能会持续数天，反而会导致患者重新并且过量地使用咖啡因。

3 诊  断

国际头痛分类第三版（ICHD-3）制定的MOH诊断标准如下。

（1）已经患有头痛障碍的患者每月发生15 d或以上的头痛；（2）过量使用头痛治疗药物（急性药物，症状性药物）超过3个月：非阿片类镇痛药（即扑热息痛、阿司匹林或非甾体抗炎药），每月定期规律服用15 d或以上，持续3个月以上。规律服用麦角胺、曲坦类、阿片类或组合镇痛药每月10 d或以上，持续超过3个月，或麦曲胺、曲坦类、非甾体抗炎药（NSAIDs）和（或）阿片类药物的任意组合使用，而非任何一种单一药物的过量使用；（3）无法用其他 ICHD-3分类解释。

MOH为继发性头痛，患者通常有潜在的原发性头痛疾病，如偏头痛或紧张性头痛，MOH患者潜在的原发性头痛疾病频率逐渐或突然增加，可能与止痛药摄入量增加有关，最终MOH叠加在原发性头痛疾病上，所以在诊断时要注意原发性头痛。该类患者为了避免严重的止痛药戒断头痛可能会每天或频繁地服用止痛药。此外，MOH是偏头痛慢性化的重要因素，药物使用的高频率并不意味着MOH是唯一存在的头痛疾病，在诊断时若患者同时符合MOH和慢性偏头痛标准可得到两种诊断。国际头痛学会关于慢性偏头痛更广泛概念的新附录标准不再要求头痛消退或恢复到以前的头痛模式以确定MOH的诊断。MOH可细分为简单（类型Ⅰ）和复杂（类型Ⅱ）。复杂的病例可能包括长期使用阿片类药物或联合镇痛药、来自不同处方者的多种药物来源、多种精神共病和/或有复发史。

4 治  疗

关于药物过度使用性头痛，目前还没有全球统一的管理标准。然而，停止使用药物是迄今为止最常见的治疗方法。在整个戒断过程中，患者教育、治疗药物和桥接药物的应用都十分重要。

4.1  非药物治疗

非药物治疗在MOH的治疗中发挥着重要作用，包括神经调制治疗、患者教育、放松技巧、有氧训练、认知行为疗法和生物反馈。其中，神经调制治疗是目前临床上较常用的非药物治疗方法，主要包括经皮神经电刺激（transcutaneous electrical nerve stimulation，TENS）、经颅磁刺激治疗（transcranial magnetic stimulation，TMS）等方式。压力和不健康的生活方式与MOH之间具有强相关性。可以通过改变生活方式、进行长期预防、鼓励患者记录头痛日记等方式对MOH患者进行科普教育。还有一些潜在的头痛患者受益于认知行为疗法和放松方法。

4.2  药物治疗

4.2.1  预防性药物

长期预防主要是通过预防性药物治疗，预防性药物是根据患者头痛的类型开出的，预防性药物适合于那些仅靠戒断治疗症状无明显改善且难以戒药的患者，但建议在观察初始戒断治疗后开始使用。最新的研究还表明，原发性偏头痛或紧张性头痛同时合并药物过度使用性头痛的患者，对原发性头痛的预防性治疗可以缓解药物过度使用性头痛，并使头痛模式恢复到发作前模式，从而使患者从中获益。目前，已有多种新的预防性药物上市并投入使用：CGRP受体拮抗剂和单克隆抗体已被批准用于预防偏头痛。但关于使用肉毒杆菌素进行预防性治疗的有效性一直存在争议。

4.2.2  治疗性药物

根据戒断症状的严重程度，使用治疗药物和短期桥接药物也很有必要。在此期间应避免应用过度使用的药物。对于严重的戒断性头痛，非甾体抗炎药（NSAIDs）、类固醇和曲坦类药物，可以使用7~10 d。剂量高达200 mg的托吡酯，是唯一有中度证据证实可以预防治疗慢性偏头痛和药物过度使用性头痛患者的药物。糖皮质类固醇和阿米替林可能对治疗戒断症状有效。同时，可以根据戒断症状的严重程度，可以酌情使用止吐药、镇静剂和抗精神病药物。

5 小  结

MOH是一种常见的继发性头痛，是由频繁或过度使用止痛药或其他缓解头痛的药物引起的，这种致残性疾病影响着全世界数千万人。MOH可使潜在的头痛疾病恶化，并降低预防性治疗的有效性。药物滥用引起的头痛的主要治疗方法是停止过量药物的使用。根据戒断症状的严重程度，治疗和桥接药物是有效的；同时，应注意避免重复使用过度使用的药物。预防MOH的发生需要预防和生活方式调整，托吡酯是唯一有中度证据证明可用于预防治疗的药物。MOH是一种可预防和可治疗的疾病，但需要患者和卫生专业人员之间的相互关注与合作。

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作者信息

作者单位：解放军总医院第一医学中心神经内科医学部，北京 100853

通信作者：于生元，E-mail：[email protected]

引证本文

安悦铭，于生元. 药物过度使用性头痛研究现状[J]. 中风与神经疾病杂志，2024，41（7）：579-581.