编者按：胆道癌（BTC）较为罕见，主要包括肝内胆管癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC），肝外胆管癌（Extrahepatic cholangiocarcinoma, ECC）和胆囊癌（Gallbladder cancer, GBC），约占消化道肿瘤发病率的 3%。胆道癌整体预后极差，5年生存率不足10%。由于早期诊断困难，70%的BTC初诊时已失去根治性手术机会。随着基因组学和生物信息学的发展，肿瘤治疗迈入精准治疗时代，胆道癌靶向治疗也显示出巨大潜力。

本期「专家组稿」由北京协和医院赵海涛教授担任执行主编，与北京协和医院王闪闪博士共同分享《晚期胆系肿瘤精准靶向治疗进展》，为医者和患者提供更多参考。

一、胆道癌分子特征研究进展

胆道癌是一种高度异质性肿瘤，发病机制涉及多种病理生物学反复失调，包括癌基因依赖、表观基因组失调、发育再激活、代谢重编程、微环境重塑和免疫逃逸等。

高通量基因组测序分析显示ICC、ECC和GBC的突变特征不同，提示不同解剖学亚型之间存在一定的生物学差异。大约40%-50% ICC和15%-20% 肝门部胆管癌（pCCA）和远端胆管癌（dCCA）患者携带可靶向治疗的基因突变。在BTC患者中，TP53、CDKN2A/B、KRAS和SMAD4体细胞突变频率最高，可靶向治疗的IDH1/2、FGFR2、BRAF、PIK3CA和NTRK突变频率较低（<5%）。如前所述，不同亚型的突变谱存在差异。例如，BAP1、CDKN2A、ARD1A、FGFR1-3和MET突变更常见于ICC，pCCA和dCCA中HER2扩增（17.4%）和KRAS突变更为多见，TP53、PIK3CA、HER2、BRAF和EGFR突变更常见于GBC。此外，存在IDH1/2突变很可能是IHCC独有的，不存在FGFR1-3、MET和EGFR突变也很可能是EHCC独有的。

CCA突变频率随地域和病因而异，亚洲人IDH1突变频率低于非亚洲人；肝吸虫相关CCA的IDH1突变发生率较低，TP53、SMAD4、MLL3和GNAS突变率较高，而非肝吸虫相关CCA患者中IDH1/2和BAP1突变率更高。乙肝相关的iCCA患者中TP53突变率较高，而乙肝阴性患者中KRAS突变率较高。

2021年我们对803例中国BTC患者的基因组图谱进行了全面分析，发现中国BTC突变频率最高的基因是TP53、KRAS、ARID1A和LRP1B，IDH1和IDH2突变在西方人群胆管癌（CCA）患者中很常见（25%），而在中国BTC患者中分别只有7%和2%，TP53突变在GBC患者中更为常；KRAS突变在晚期BTC（III-IV期）和ECC患者中更为丰富；ICC患者更常携带IDH1和PBRM1突变，以及MYC和MDM2扩增。

DDR缺陷是BTC的一个标志，65.5%的BTC患者存在DDR突变，其中284例为TP53突变，且在三种不同的BTC亚型中，TP53是最常见的DDR基因突变；而在242例非TP53 DDR突变患者中，最常见的DDR基因是ATM，BRCA2，PRKDC，ATR和POLE。因此，在不同的BTC亚型中，DDR基因突变患者的TMB明显高于野生型DDR基因患者。

同年，复旦樊嘉院士团队基于基因组、转录组、蛋白质组和磷酸化蛋白质组等多组学数据，绘制了肝内胆管癌的多维分子图谱，发现TP53、KRAS、FGFR2、IDH1/2、BAP1突变（融合）是中国人肝内胆管癌的主要驱动基因变异。

此外，研究发现在中国人群iCCA样本中存在大量黄曲霉素突变指纹，且这些致癌物指纹与更高的肿瘤突变负荷、NK细胞高浸润等显著相关。研究者进一步分析了iCCA染色质拷贝数变异的多组学特征，发现抑癌基因丢失（如ARID1A、MAP2K4、MLH1）和致癌基因扩增（如STK19、HIST1H1E、MCL1、MDM4）是主要事件，且近40%的肝内胆管癌存在可药物靶向的基因改变。

二、胆道癌靶向治疗进展

（一）靶向成纤维细胞生长因子受体（FGFR）

（1） Pemigatinib

佩米替尼（pemigatinib）是首个被美国FDA （2020年） 批准用于治疗FGFR2基因融合/重排的晚期胆管癌经治患者的靶向药物。II期FIGHT-202试验评估了用于佩米替尼治疗FGFR2融合或重排CCA患者二线治疗的疗效，结果显示ORR为35.5%，mOS为21.1个月，因此或可作为铂类方案经治进展患者的一种选择。

（2） 英菲格拉替尼 (Infigratinib)

2021年5月FDA加速批准英菲格拉替尼（Infigratinib）用于治疗携带FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌经治患者。相关II期试验仅纳入了FGFR2融合或重排IHCC患者，发现mOS为12.2个月，ORR为23%

（3） 厄达替尼

厄达替尼（erdafitinib）是一种泛FGFR抑制剂，于2019年被FDA批准用于治疗局部晚期或转移性FGFR3或FGFR2变异的尿路上皮癌。Feng等人在ASCO 2022上展现了IIa期LUC2001试验的最新数据，该试验筛选了232例经治晚期CC患者，39例携带FGFR变异（16.8%），22例（9.5%）符合厄达替尼治疗条件。中位随访22.4个月后，ORR为40.9%，mOS和mPFS分别为40.2个月和5.6个月

（4） Derazantinib和Futibatinib

2022 ASCO胃肠道肿瘤研讨会公布了II期FIDES-01试验的数据，该试验中，28例患者接受了强效抗FGFR 1-3口服激酶抑制剂Derazantinib治疗。≥1线标准化疗后进展的FGFR突变或扩增的IHCC患者，DCR为75.7%，mPFS和mOS分别为8个月和16个月。无论变异类型如何，所有患者均观察到具有临床意义的抗肿瘤功效。

futibatinib，一种高度选择性和不可逆FGFR 1-4抑制剂，也显示出有意义的结果，FOENIX-CCA2研究中位随访17.1个月，显示DCR为78.6%，ORR是Derazantinib的两倍（42% vs. 21%）。此外，最新数据显示，mPFS和mOS分别为9个月和21.7个月。2022年9月30日，FDA加速批准Futibatinib上市，用于既往治疗过的、不可切除的、局部晚期或转移性肝内胆管癌，伴有成纤维细胞生长因子受体2 (FGFR2)基因融合或其他重排列的成人患者

（5） Tinengotinib

Tinengotinib被确定为一种新型FGFRi，对多种FGFR2激酶结构域突变具有很高的效力，并在之前接受FGFRi治疗的CCA患者中显示出有希望的临床结果。

2023年ESMO大会报道Tinengotinib治疗晚期成纤维母细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂耐药/复发性胆管癌ORR和DCR分别为20.7%和75.9%，mPFS为6.90个月。因疗效显著计划开展全球III期临床试验，进一步评估Tinengotinib在FGFRi耐药CCA患者中的疗效和安全性。

Tinengotinib药物的研究探讨了前线FGFR抑制剂耐药后的患者，再接受Tinengotinib治疗的疗效。前线采用FGFR抑制剂治疗后耐药的患者，FGFR2激酶结构域中会获得新的突变，对之前的FGFR抑制剂产生抵抗性，这个研究对这一部分患者进行研究，发现T药不仅对晚期CCA有很好的疗效，并且在FGFR抑制剂耐药的患者中疗效更好；在FGFR抑制剂耐药且明确发生FGFR2激酶结构域突变的患者中疗效最为突出。这个研究是第一个在同一个靶点开展二线治疗的研究，提示单个靶点致病突变后再继发性突变产生耐药，靶点仍然有研究价值，有可能二线治疗具有更高的客观有效率。未来FGFR突变CCA患者，在继发性耐药后仍然可以采用T药治疗，可能获得更长的生存期。这给我们带来了一个新的思路，可能也代表未来药物研发的一个新方向。

（6） 联合治疗

Derazantinib联合阿替利珠单抗用于一线/二线治疗FGFR融合、重排的晚期ICC的临床试验（NCT05174650）正在进行。

（二）靶向HER2扩增

（1） 帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗（妥妥组合）

2021年，美国的非随机、多中心、多篮子Ⅱa期MyPathway研究入组了既往接受过治疗的HER-2扩增、过表达或二者兼有的39例转移性BTC病人，ORR 为23%，中位PFS和OS 分别为4.0和10.9个月，且该方案安全性好，≥3 级AEs发生率仅为 8%，其疗效远超越历史二线化疗数据。

（2） 德曲妥珠单抗（T-DXd/DS-8201）

德曲妥珠单抗是新一代的抗体药物偶联物（Antibody-drug conjugate，ADC）药物，药物抗体比达到8，可携带更多载药至肿瘤部位，在更广泛的HER-2表达水平或异质性肿瘤中发挥很好的抗肿瘤作用。多中心2期HERB研究评估了T-DXd用于标准化疗后HER-2阳性（IHC +++、IHC ++或ISH+）和HER-2低表达（IHC或ISH为0或+，+/+，+/-，++/−）BTC二线治疗的疗效，2022年ASCO大会上公布的数据显示，整体病人的ORR为30%，DCR为80%；HER-2阳性亚组ORR为36.4%，DCR为81.8%，中位PFS和OS分别为5.1和7.1个月，中位缓解持续时间 (duration of response, DOR)为7.4个月，50%的病人获得了6个月以上的肿瘤缓解；HER-2低表达组ORR和DCR分别可达12.5%和75.0%，中位PFS和OS分别为4.2个月和8.9个月，相比既往晚期BTC一、二线标准治疗和抗HER-2靶向治疗均展现出更优疗效，并且针对HER-2低表达病人也有显著获益。

（3） Zanidatamab（ZW25）

Zanidatamab是一种靶向HER2的双特异性抗体，用于HER2过表达晚期BTC患者二线治疗的疗效。最近在41例BTCs患者中（HERIZON-BTC-69试验）显示出12%的ORR、9%的DCR和12.9个月的中位DOR。此外，2b期试验HERIZON-BTC-01（NCT04466891）评估了该药物在先前至少接受过一线含吉西他滨的全身化疗的患者中的疗效，有望取得令人鼓舞的结果。

（4） 来那替尼

SUMMIT试验是一项II期“篮子”研究，纳入了携带体细胞HER2变异的患者接受来那替尼（一种不可逆的泛HER2酪氨酸激酶）治疗，其中25例BTC患者的mPFS（2.8个月）、mOS（5.4个月）和ORR（12%）得到改善，具有适度的抗肿瘤活性。

（5） 图卡替尼

图卡替尼是一种口服 HER2 靶向酪氨酸激酶抑制剂，联合曲妥珠单抗在 30 例 BTC 患者中也显示出疗效，ORR 为46.7%。中位缓解持续时间和 PFS 分别为 6.0 个月和 5.5 个月。

（三）靶向IDH突变

（1） Ivosidenib

2020年，一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心Ⅲ期研究（ClarIDHy研究）评估了Ivosidenib（靶向IDH1突变的强效小分子抑制剂）用于≥2L的不可切除或转移性IDH1突变胆管癌，结果显示ORR为2.4%，PFS改善（中位2.7 m vs. 1.4 m，HR 0.37，单侧p<0.0001），安全性可耐受。OS为10.3个月，但无统计学差异。到目前为止，这是第一项也是唯一一项证明靶向IDH1治疗为此类患者带来临床获益的多中心、随机III期试验。基于此于2021年8月获得FDA批准，用于既往治疗的IDH1突变胆管癌患者。IDH1抑制剂BAY1436032在12例CCA患者中进行了评估，其中42%的患者病情稳定，但没有客观反应。52BAY1436032在CCA中没有进一步的临床开发计划。唯一报道的针对胆管癌患者IDH2的研究纳入了4例患者，并没有观察到Enasidinib的客观反应。针对IDH1/2突变的相关临床试验（NCT03212274，NCT03878095等）正在进行，同时为提高IDH1抑制剂疗效，与其他药物（如免疫药物、化疗）联合治疗的相关试验亦在开展（NCT04088188，NCT0368481等）。

（四）靶向BRAF突变

（1） 达拉非尼和曲美替尼

2020年发表的ROAR研究是一项开放标签、单臂、多中心Ⅱ期研究，是首个纳入BRAFV600E突变BTC患者的前瞻性篮子试验，评估BRAF和MEK抑制剂（达拉非尼和曲美替尼）用于≥2L的不可切除或转移性BRAFV600E突变胆道癌患者，共纳入43例患者，ORR为47%，中位缓解持续时间(DOR)为9.8个月，研究者评估6个月无进展生存率为63%，且安全性可控。2022年6月，FDA批准达拉非尼和曲美替尼用于所有携带BRAF V600E突变的非结直肠实体肿瘤。尽管达拉非尼单药治疗在9例晚期btc患者中有3例显示了客观反应，但其他治疗btc的BRAF抑制剂的数据有限。目前尚没有其他BRAF/MEK抑制剂获得批准，但其他相关的试验（NCT03839342）正在进行。

（五） 靶向NTRK基因融合

FDA已批准NTRK抑制剂Larotrectinib和Entrectinib用于治疗具有NTRK基因融合的转移性或不可切除实体瘤患者。

（1） Entrectinib

Entrectinib是一款针对ROS1、ALK及NTRK融合的泛靶点药物，ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2研究评估恩曲替尼治疗实体瘤的临床试验，综合三项研究数据ORR高达57%，7%的患者实现了CR，DOR为10个月。2022年ESMO ASIA年会中报道将亚洲和中国人群亚组数据，在13例亚洲NTRK融合基因阳性实体瘤患者中，恩曲替尼的客观缓解率（ORR）达到69.2%，中位DOR为10.4个月，中位PFS为14.9个月。

（2） Larotrectinib

基于NCT02122913, NCT02637687和NCT02576431三项临床试验，2018年NEJM发表Larotrectinib治疗NTRK融合突变的实体瘤临床试验结果，共纳入55例患者，ORR为75%，治疗1年71%仍持续反应，55%的患者处于无进展状态。

（六）RET融合突变

（1） 普拉替尼

ARROW研究是一项Ⅰ/Ⅱ期、多队列、开放标签的临床研究，旨在观察RET抑制剂普拉替尼治疗RET变异实体瘤的临床疗效和安全性，由13个国家共71个中心共同完成。2022年报道23例可评估的RET融合实体瘤患者，ORR达到57%（其中3例胆管癌患者中2例达到缓解）。目前已成为国内首个上市的强效、口服、选择性RET抑制剂，对融合和突变有效，且与肿瘤类型无关。

（2） 塞普替尼

LIBRETTO-001研究（NCT03157128）是一项非盲（开放），国际多中心，篮式I/II期临床试验，针对RET融合阳性、既往已治疗而今无满意的治疗选择的IV期实体瘤患者，给予塞普替尼（Selpercatinib）治疗，是迄今全球最大规模RET融合/突变实体瘤临床试验，2022年1月报道治疗非肺癌和甲状腺癌的其他实体肿瘤，ORR为43.9%，中位PFS为13.2月，中位OS（总生存期）为18月安全性良好。2022年9月，FDA批准其用于既往系统治疗后进展或无安全治疗选择的局部进展或转移性RET融合阳性实体瘤。

（七）靶向HRD

（1） 第一代PARP抑制剂

尼拉帕利(Niraparib)为PARP抑制剂中一款经典药物，已经获批了卵巢癌的适应症。一项尼拉帕利治疗包括CCA在内的BAP1突变实体肿瘤的试验因缺乏疗效而提前终止。在最新的Ⅱ期UF-STO-ETI-001试验(NCT03207347)中，研究者预计观察尼拉帕利治疗BAP1及其它类型的DNA修复缺陷胆管癌患者的疗效。具有IDH突变的胆管癌中的作用正处于研究中（NCT03212274和NCT03878095）。奥拉帕利对伴有DNA修复缺陷的胆管癌仍在评估中（NCT04042831）。

（2） 第二代PARP抑制剂

第二代PARP抑制剂通过巧妙的药物化学结构优化提高选择性、溶解性，和避免药物相互作用，从而提供更好的安全性，以便于后期临床试验能与一线免疫药物和化疗药物进行联合治疗。2023年4月，由中国开发的第二代PARP抑制剂盐酸美呋哌瑞获得美国FDA授予的孤儿药资格认定，用于治疗胆管癌。

（八） MDM2-p53抑制剂

MDM2-p53抑制剂（BI907828）单药或联合PD-1抑制剂（NCT03964233）的I期临床研究显示，少数患者（8 例）缓解良好，5 例患者部分缓解，2 例患者病情稳定，该药联合PD-1抑制剂的临床试验正在开展。Brightline-2是一项Ⅱ期试验（NCT05512377），目前正在评估BI 907828在胆管癌（NCT05512377）中的疗效。

（九）KRAS G12C

在KRAS G12C抑制剂Adagrasib的初始I/II期研究中，8例BTC患者的DCR为100%，有4例PR（50%）。进一步的单一治疗扩展和探索Adagrasib的联合治疗方法。2023年KRYSTAL-1 II期研究{评估Adagasib单药治疗携带KRAS G12C突变的晚期实体肿瘤患者的数据（不包括非小细胞肺癌和结直肠癌）}显示12名携带KRASG 12C突变的胆道癌难治性患者的亚组中观察到Adagasib的显著活性，ORR为41.7%，中位PFS为8.6个月，中位OS为15.1个月，疗效远超传统FOLFOX方案。其他的KRAS G12C抑制剂已进入临床开发（GDC-6036：NCT04449874，JAB-21822：NCT05002270）。正在开发的另一种方法是将MEK抑制剂曲美替尼与自噬抑制剂羟氯喹结合（NCT04566133）治疗在Kras突变的BTC。这种方法已在胰腺腺癌中显示出临床前和临床活性，并正在多种肿瘤类型中进行测试。

（十）多靶点药物

索凡替尼（surufatinib）是一款我国自主研发的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其主要靶点为血管内皮生长因子受体1/2/3（VEGFR-1/2/3）、成纤维细胞生长因子受体1（FGFR-1）和集落刺激因子1受体（CSF-1R）。索凡替尼也已在相关研究中初步表现出了一定的临床疗效及可管理的耐受性和安全性。2023年欧洲肿瘤内科学会·世界胃肠道肿瘤大会（ESMO-WCGIC）国内学者进一步报道一项单臂、多中心、开放标签的真实世界研究，使用索凡替尼来进行新辅助治疗、一线治疗和二线治疗的mPFS分别为8.13（95%CI:5.85-10.8）个月、9.66（95%CI:5.59-NA）个月和8.71（95%CI:7.26-NA）个月。在未进行手术的16名患者中，37.50%(6/16)的患者达到了部分缓解(PR)，56.25%(9/16)的患者达到病情稳定(SD)，6.25%(1/16)的患者疾病进展(PD)，疾病控制率(DCR)为93.75%。

三、新的组合探索（宽窄组合）

目前，基于基因检测可匹配合适靶向药物的胆管癌患者占比15%～25%，但总体治疗效果仍不够理想，窄靶类药物治疗患者几乎均不能实现CR。我们团队发现，在基因匹配基础上，采用宽靶点药物与窄靶点药物联合的用药模式，即“宽窄组合”，有望改善治疗现状，例如提高HER2阳性、BRCA阳性或CDKN2A基因改变患者的疗效。