小细胞肺癌 (SCLC) 是一种高度恶性的神经内分泌肿瘤，约占所有肺癌的 10-15%，其特征是生长迅速、早期发生远处转移，预后较差，SCLC 通常在广泛期 (ES) 被诊断，这意味着肿瘤已经扩散到肺部以外，传统的化疗方案，如依托泊苷联合顺铂或卡铂，一直是 ES-SCLC 患者一线治疗的标准方案，但中位无进展生存期 (mPFS) 仅约 4-5 个月，中位总生存期 (mOS) 约 10 个月，治疗效果有限，随着免疫治疗的兴起，ES-SCLC 的一线治疗取得了突破，多项三期随机对照临床试验证实，抗PD-1/PD-L1抑制剂（如阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、赛帕利单抗、阿得贝利单抗、替雷利珠单抗或特瑞普利单抗）联合依托泊苷和顺铂/卡铂方案，与传统的铂类-依托泊苷双药方案相比，疗效显著提高，mPFS 仍然约为 4-5 个月，但 mOS 延长至约 12-15 个月，然而，与 NSCLC 相比，SCLC 的 PD-L1 表达水平较低，存在免疫抑制，因此免疫治疗联合化疗的效果似乎要差一些，为了进一步提高 ES-SCLC 患者的治疗疗效，研究者们开始探索将抗血管生成治疗与免疫治疗和化疗联合应用，索凡替尼是一种新型口服血管免疫酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，具有多个靶点，包括血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 1、2 和 3、成纤维细胞生长因子受体 1 (FGFR1) 和集落刺激因子-1 受体 (CSF-1R)，研究表明，索凡替尼可以抑制肿瘤免疫微环境中免疫抑制性巨噬细胞的浸润，并增加抗肿瘤免疫细胞的比例，从而发挥抗肿瘤作用，此外，索凡替尼与顺铂联合应用可以诱导细胞铁死亡，进一步增强抗肿瘤效果，基于以上基础研究和临床数据，该研究首次探讨了索凡替尼联合特瑞普利单抗、依托泊苷和顺铂方案作为 ES-SCLC 患者一线治疗的疗效和安全性。

方法

该研究是一项单臂、前瞻性临床试验，旨在评估索凡替尼联合特瑞普利单抗、依托泊苷和顺铂方案作为 ES-SCLC 患者一线治疗的疗效和安全性，纳入了初治不可切除的 IIIB-IV 期 ES-SCLC 患者，年龄 ≥ 18 岁，ECOG 体能状态评分 0-1，肝肾功能正常，至少有一个可测量病灶，患者接受索凡替尼：剂量探索阶段采用 3+3 剂量递增方案，初始剂量为 200 mg qd po，后续 II 期试验中，所有患者均接受索凡替尼 RP2D（200 mg qd po）治疗，每 3 周一次，共 4 个周期。特瑞普利单抗：240 mg d1 ivdrip，每 3 周一次，共 4 个周期。依托泊苷：100 mg/m² d1-d3 ivdrip，每 3 周一次，共 4 个周期。顺铂：25 mg/m² d1-d3 ivdrip，每 3 周一次，共 4 个周期。维持治疗：完成 4 个周期化疗后，患者继续接受索凡替尼和特瑞普利单抗治疗，每 3 周一次，直至出现不可耐受毒性或疾病进展。主要终点为无进展生存期 (PFS)，次要终点为客观缓解率 (ORR)、疾病控制率 (DCR)、缓解持续时间 (DOR) 和总生存期 (OS)。

研究结果

ORR 为 97.1% (34/35)，DCR 为 100% (35/35)，肿瘤缩小率达到 100%，mPFS 为 6.9 个月 (95% CI: 4.6 m–9.2 m)，mOS 为 21.1 个月 (95% CI: 12.1 m–30.1 m)，12 个月、18 个月和 24 个月 OS 率分别为 66.94%、51.39% 和 38.54%，54.28% 的患者接受了后续治疗，包括化疗、抗体药物偶联物 (ADCs)、VEGFR-TKIs 和免疫检查点抑制剂 (ICIs)，接受后续治疗的患者 PPS 显著更长 (9.2 m vs 1.7 m, p = 0.0002)。

安全性分析

所有患者 (100%) 均出现 ≥1 级治疗相关不良事件 (TEAEs)，其中 63.2% 的患者出现 ≥3 级 TEAEs，最常见的 TEAEs 包括贫血 (68.4%)、蛋白尿 (63.2%)、白细胞计数减少 (52.6%)、脱发 (52.6%) 和腹泻 (50.0%)，最常见的 ≥3 级 TEAEs 包括中性粒细胞计数减少 (31.6%)、白细胞计数减少 (23.7%)、血小板计数减少 (10.5%)、贫血 (7.9%) 和腹泻 (5.3%)，未观察到预期外的不良事件。

结论

索凡替尼联合特瑞普利单抗、依托泊苷和顺铂方案作为 ES-SCLC 患者一线治疗，展现出令人印象深刻的疗效和可耐受的安全性，该方案在 ORR、DCR、PFS 和 OS 方面均优于传统的化疗方案，且安全性可控，该研究结果为 ES-SCLC 的一线治疗提供了新的选择，并提示抗血管生成联合免疫化疗可能是治疗其他实体肿瘤的潜在方向。

原始出处

Zhang, Y., Huang, Y., Yang, Y. et al. Surufatinib plus toripalimab combined with etoposide and cisplatin as first-line treatment in advanced small-cell lung cancer patients: a phase Ib/II trial. Sig Transduct Target Ther 9, 255 (2024). https://doi.org/10.1038/s41392-024-01974-2.