脑出血 （Intracerebral hemorrhage，ICH） 是一种毁灭性的疾病，引发的继发性血脑屏障 （blood–brain barrier，BBB） 的破坏和脑水肿的发作，是导致神经功能障碍恶化和不良临床结果的重要因素。BBB 是调节分子和细胞在血液和大脑之间的通道，保护大脑免受有害物质的侵害。ICH 后 BBB 的破坏允许炎症和免疫细胞浸润到脑组织中，加剧血管源性脑水肿，促进神经功能障碍，最终导致不良预后。血管源性脑水肿进一步加剧了受影响组织的功能障碍,保护 BBB 完整性可以减轻 ICH 造成的脑损伤并改善神经功能结果。神经干细胞 （Neural stem cell，NSC） 可以在受伤后或在神经退行性疾病的情况下促进大脑修复。NSC 来源于人诱导的多能干细胞，是用于个性化医疗的理想细胞群。然而，它们的临床应用受到安全问题的阻碍，包括免疫原性风险和遗传不稳定性。

外泌体是小的、细胞外的、膜结合的囊泡，大小通常在 30 到 150 nm 之间，在中枢神经系统内的细胞间通讯中起着至关重要的作用并调节靶细胞的功能。含有一系列神经保护因子和生长因子的人类诱导多能干细胞衍生的神经干细胞外泌体 （human-induced pluripotent stem cell–derived neural stem cell exosomes，hiPSC-NSC-Exos） 可促进神经血管修复和功能恢复。然而，hiPSC-NSC-Exos 对 ICH 的影响尚未见报道。考虑到 NSC 衍生的外泌体对 ICH 的潜在作用，确定 hiPSC-NSC-Exos 是否有助于保护 ICH 后的 BBB，并探索可能的机制对未来脑出血的治疗具有很好的指导意义。

近日，天津医科大学雷平团队在Neural Regeneration Research（IF=5.9）在线发表了题为“Human-induced pluripotent stem cell–derived neural stem cell exosomes improve blood–brain barrier function after intracerebral hemorrhage by activating astrocytes via PI3K/AKT/MCP-1 axis”的研究，结果发现hiPSC-NSC-Exos 维持血脑屏障完整性，部分是通过激活星形胶质细胞中的 PI3K/AKT 信号通路下调单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）的分泌。

 

本研究通过一系列的实验，探究hiPSC-NSC-Exos 是否有助于保护 ICH 后的 BBB及其可能的机制，结果如下：

hiPSC-NSC-Exos 改善小鼠模型中 ICH 后的神经功能缺损。HiPSC 聚集形成具有清晰边界的紧密堆积的多细胞集落，并成功分化为 NSC。hiPSC-NSC-Exos在透射电子显微镜下表现出圆形或椭圆形形态和具有脂质双层结构。这些发现表明 hiPSC-NSC-Exos 表现出外泌体的特征标志物和形态学特征。

图1.hiPSC-NSC-Exos 可改善 ICH 后第 3 天的 BBB 完整性

测试 hiPSC-NSC-Exos 对 ICH 的影响的动物实验发现，鼻内递送的 hiPSC-NSC-Exos 到达 ICH 病灶附近并可以改善 ICH 小鼠的神经功能缺损。

研究发现 hiPSC-NSC-Exos 通过上调 BBB 紧密连接蛋白 （ZO-1 和 claudin-5） 的表达来维持 BBB 完整性，减少内皮细胞渗漏，减轻脑水肿，并且这些保护作用与神经功能缺损的减少相关。同时， hiPSC-NSC-Exos 减少了白细胞浸润到大脑中，并阻碍了过量的促炎因子从血液转移到大脑，这些影响可归因于维持 BBB 完整性。

图2.hiPSC-NSC-Exos 通过激活 PI3K-AKT 信号通路增强神经功能缺损并缓解 ICH 后的脑水肿

在用 hiPSC-NSC-Exos处理的小鼠中，A1 星形胶质细胞的比例显着降低，而 A2 星形胶质细胞的比例显着较高。该研究还采用了先前验证的星形胶质细胞和内皮细胞共培养模型来研究外泌体影响 BBB 的作用机制。在ICH BBB 模型中，用 C1142 中和培养基中的 MCP-1消除了 hiPSC-NSC-Exos 对星形胶质细胞的影响，表明星形胶质细胞主要通过分泌 MCP-1 影响 BBB，hiPSC-NSC-Exos 通过激活星形胶质细胞中的 PI3K/AKT 信号通路来减弱 MCP-1 的分泌，从而保持 BBB 完整性，而用 PI3K/AKT 抑制剂 LY294002 或 MCP-1 中和剂 C1142 处理可以消除这些作用。

总之， hiPSC-NSC-Exos 在 ICH 后维持了 BBB 完整性，减少了水肿，并增强了神经功能结果，有效改善经历过 ICH 的患者的预后，降低死亡率和残疾率。这种作用部分是通过激活星形胶质细胞中的 PI3K/AKT 信号通路来下调 MCP-1 分泌来介导的。与其他治疗方案相比，hiPSC-NSC-Exos 表现出较低的免疫原性，这可以最大限度地减少免疫相关的副作用。此外，通过鼻腔给药的人源性外泌体具有高度的生物相容性和稳定性，使其有利于临床应用。

综上所述，在星形胶质细胞中，PI3K/AKT 信号通路的激活可以减少神经炎症和细胞凋亡，从而赋予神经保护作用。该研究结果表明，hiPSC-NSC-Exos 在 ICH 后强烈激活星形胶质细胞中的 PI3K/AKT 通路，减少 MCP-1 分泌并最终改善 BBB 完整性和功能。

原始出处：

Human-induced pluripotent stem cell–derived neural stem cell exosomes improve blood–brain barrier function after intracerebral hemorrhage by activating astrocytes via PI3K/AKT/MCP-1 axis. Neural Regeneration Research 20(2):p 518-532, February 2025.DOI: 10.4103/NRR.NRR-D-23-01889