骨关节炎(OA) 是老年人中最常见的关节疾病，是全球残疾和经济负担的主要原因。全世界约有 5 亿人受到 OA 的折磨，其患病率随着人口老龄化和肥胖大流行的增加呈持续上升趋势。因此，OA 正在成为未来几十年的一项重大公共卫生挑战。

OA 的发病机制被认为是一个多因素过程，具有强烈的遗传改变、环境触发因素和不利的行为特征的串扰。大量证据表明，昼夜节律紊乱会调节免疫反应。睡眠障碍和疲劳是自身免疫性疾病患者最常见的主诉症状。一项基于人群的大规模队列研究的结果表明，患有睡眠障碍的个体患自身免疫性疾病的风险更高。此外，一项全国性的基于人群的研究发现，老年人的睡眠时间与 OA 之间存在 U 型关联。

因此该研究团队使用基于遗传学的方法来分解睡眠障碍是否对骨关节炎（OA）的风险有因果关系。

研究者使用公开发布的全基因组关联研究的汇总统计数据进行单变量和多变量孟德尔随机化（MR）分析，以估计睡眠障碍与OA风险的因果关系。

图1 文章来源

反方差加权（IVW）方法被用作主要的MR分析，而补充方法包括加权中位数、加权模式、MR-Egger回归和MR多态性残差和离群点（MR-PRESSO），以检测和纠正多态性的存在。

结果显示，失眠症有228个独立工具变量（IVs），睡眠时间、短睡眠时间和长睡眠时间分别有78、27和8个IVs。

单变量MR分析表明，由遗传因素决定的失眠或睡眠时间短对整体OA产生不利的因果影响（失眠。OR = 1.22, 95%CI = 1.15-1.30, P = 8.05 × 10-10; 短睡眠时间。OR = 1.04, 95%CI = 1.02-1.07, P = 2.20 × 10-3）。

图2 睡眠障碍的遗传易感性与OA和亚型的关联。(A) 失眠；(B) 睡眠时间短。UVMR，单变量MR ；MVMR1，调整BMI 的多变量 MR 分析；MVMR2，多变量 MR 分析调整 T2D；MVMR3，多变量 MR 分析调整抑郁症；MVMR4，多变量 MR 分析，联合调整 BMI、T2D 和抑郁症

更令人信服的是，在单独考虑了失眠或睡眠时间短对体重指数、2型糖尿病和抑郁症的影响后，以及在考虑了所有三个干扰因素的综合模型中，失眠或睡眠时间短的遗传责任增加也与OA风险有关。

研究结果表明，有证据表明失眠或睡眠时间短对OA风险有不利影响。减轻睡眠障碍的策略可能是保护OA的基石之一。这项MR研究阐明了睡眠障碍的遗传责任和OA之间的关联，有几个优点。主要的优势包括MR设计，它减轻了混杂和反向因果关系，以及结合不同的MR方法来处理多态性的策略。另一个优点是将人群限制在欧洲血统，最大限度地减少了由于种族异质性造成的偏差。尽管如此，也有一些不足之处需要注意。首先，睡眠特征和OA数据集之间有部分重叠，这可能会使估计值偏向于观察性的相关性。鉴于所有选定的独立工具变量都与失眠或睡眠时间密切相关，弱工具的偏差应该是最小的。

其次，在该研究中使用的大多数暴露和结果都是二进制的，因此，Wald类型的估计可能对因果OR50产生偏差。由于MR分析中包括的样本量很大，研究者认为估计的效果将接近真实。

第三，研究者无法推断出睡眠障碍和OA之间可能存在的U型或J型相关关系。

第四，由于23andMe的失眠GWAS汇总统计没有公布，研究者进行了多变量的MR来直接评估UKB中失眠对OA的因果关系。

第五，疼痛是OA经常出现的伴随症状，但很难将SNPs与OA的关联和与慢性疼痛的关联单独分开。

最后，另一方面，人群的局限性可能限制了结果在其他人群中的普遍性。

总之，该研究结果增加了越来越多的围绕睡眠障碍对OA风险的不利影响的证据，强调改善睡眠问题的诊断和管理以减轻其对OA的潜在不利影响是至关重要的。

原始文章：

Ni J, Zhou W, Cen H, Chen G, Huang J, Yin K, Sui C. Evidence for causal effects of sleep disturbances on risk for osteoarthritis: a univariable and multivariable Mendelian randomization study. Osteoarthritis Cartilage. 2021 Dec 7:S1063-4584(21)00984-5.