“铁死亡”这一概念最早在 2012 年由 Dr. Brent R Stockwell 提出，它是一种铁离子依赖的新型细胞调节性死亡，在细胞形态学上，生化特征区别于细胞凋亡、坏死、自噬。从机制上简单来说，铁死亡是细胞膜上铁依赖性的高表达的不饱和脂肪酸，发生脂质过氧化，诱导的细胞死亡。

近年来，铁死亡相关研究是如火如荼，前途一片光明。今年 1 月，广州医科大学唐道林教授团队在 Nat Rev Clin Oncol 上发表题为Broadening horizons: the role of ferroptosis in cancer的综述。

图 1. 铁死亡在癌症中的作用[1]

在这篇高分综述中，关于铁死亡，作者提出了几个观点：

1、铁死亡 (Ferroptosis) 是一种调节性的细胞死亡，依赖于铁介导的氧化损伤。2、铁死亡可以通过两条主要途径：外源性 (转运蛋白依赖) 途径，内源性 (酶调控) 途径。3、铁积累的增加，自由基的产生，脂肪酸供应与脂质过氧化物增加是诱导铁死亡的关键。铁死亡的主要途径

■外源性 (转运蛋白依赖)途径

外源性途径是通过抑制细胞膜转运蛋白如胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白(System xc-)，或激活铁转运蛋白血清转铁蛋白和乳转铁蛋白启动的。

1、抑制胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白来促进铁死亡

System xc-是细胞内重要的抗氧化体系，该系统由 2 个亚基组成，SLC7A11 和 SLC3A2。SLC7A11 负责主要的转运活性，对胱氨酸和谷氨酸有高度特异性，而 SLC3A2 则作为伴侣蛋白。System xc-以 1:1 的比例用胞内谷氨酸来换取胞外的胱氨酸 (Cys2)，胱氨酸在谷氨酸半胱氨酸连接酶 (GCL) 和谷胱甘肽合成酶 (GSS) 的催化作用下合成谷胱甘肽 (GSH)。

GSH 是膜脂修复酶——谷胱甘肽过氧化物酶 (GPX4) 的还原性辅因子。抑制System xc-的活性会抑制胱氨酸的吸收，影响 GSH 的合成，继而导致膜脂修复酶 GPX4 活性降低，细胞抗氧化能力降低，从而促进铁死亡。

2、铁转运蛋白与铁“超载”

增加铁的吸收，减少铁的储存和限制铁的外流都会导致铁积累增加，然后通过一系列的信号传导途径来促进铁死亡。

转铁蛋白 (血清转铁蛋白或乳铁蛋白) 通过转铁蛋白受体 (TFRC) 介导铁摄取，FTH1/FTL (铁蛋白组件) 通过自噬降解可以增加铁的水平，这些都可以促进铁死亡。而 SLC40A1 介导的铁外流和外泌体介导的铁蛋白输出会抑制铁死亡。