文章来源：医药魔方Med

作者：阿拉蕾

以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂的诞生，是肿瘤治疗史上的里程碑事件，在黑色素瘤、NSCLC、肝癌等多个肿瘤类型中，都取得了显著疗效。抗体偶联药物（ADC）是抗肿瘤新药研发的另一个热点，维布妥昔单抗、恩美曲妥珠单抗（T-DM1）等药物的上市，实现了“魔法子弹”的构想。如果以PD-1/PD-L1作为ADC的治疗靶点，再连接高效的细胞毒性药物，是否可以让疗效更上一层楼？科学家们当然没有放弃探索。

ADC作用机制示意图. 图片来自Seagen官网

SGN-PDL1V，是一种新型的、以PD-L1为靶点的ADC。虽然PD-1/PD-L1抑制剂改变了肿瘤的治疗模式，但是部分患者接受PD-1/PD-L1抑制剂的应答不理想，或治疗后出现进展，仍是临床上面临的难点。PD-L1在多个肿瘤类型中均有表达，且在正常组织中的表达有限，提示了PD-L1作为ADC治疗靶点的潜力。

目前在研的以PD-L1为靶点的ADC共有6个，SGN-PDL1V是首个进入临床试验阶段的产品。

图片来自：医药魔方NextPharma数据库

临床前研究数据

2021年癌症免疫治疗学会（SITC）年会期间，公布了SGN-PDL1V的临床前数据。SGN-PDL1V的结构分为3个部分：抗体（antibody）部分为抗PD-L1抗体；载荷（payload）为单甲基auristatin E（MMAE），属于微管蛋白抑制剂；连接子（linker）为蛋白酶可切割型肽连接子。

SGN-PDL1V使用的载荷MMAE，也是已上市ADC维布妥昔单抗（CD30-ADC）、polatuzumab vedotin（CD79b-ADC）、enfortumab vedotin（Nectin4-ADC）所使用的载荷。一方面，MMAE可对表达PD-L1的恶性肿瘤细胞产生直接的细胞毒性作用。另一方面，MMAE还可诱导免疫原性细胞死亡，引起肿瘤微环境中的免疫激活。

科学家们用表达PD-L1的肿瘤细胞系，以及体内异种移植肿瘤模型评估SGN-PDL1V的抗肿瘤活性，其耐受性和安全性在非人类灵长类动物研究中评估。

体外试验显示，在表达PD-L1的肿瘤细胞中，SGN-PDL1V表现出内化（internalization）以及有效的细胞毒性。动物体内试验显示，SGN-PDL1V在多个肿瘤异种移植模型中，使用低至1 mg/kg（每周给药1次，共3次）的剂量同样可实现肿瘤退缩。重要的是，这种抗肿瘤活性在免疫功能低下的小鼠中也可观察到，这部分小鼠对PD-1/PD-L1抑制剂缺乏应答。此外，在PD-L1异质性表达、且表达水平低下的动物模型中也观察到抗肿瘤活性，这提示在较大的PD-L1表达水平范围内，该药都具有潜在的治疗价值。安全性方面，SGN-PDL1V与其他FDA已批准的ADC相当。

I期临床试验初步信息

基于临床前研究数据，Seagen公司已于2022年启动I期临床试验（NCT 05208762），旨在评估SGN-PDL1V在实体瘤（NSCLC，头颈部鳞状细胞癌，食管癌，卵巢癌，黑色素瘤）患者中的安全性。研究分为3个部分：A、B部分将探索SGN-PDL1V的给药剂量；C部分将使用A、B部分确定的给药剂量来评估SGN-PDL1V的安全性。计划招募患者数305名。

主要终点包括：发生不良事件（AE）的人数，实验室结果异常的人数，出现剂量限制毒性（DLT） 的人数，根据剂量水平评估出现DLT的人数。

次要终点包括：客观缓解率（ORR），缓解持续时间（DOR），无进展生存期（PFS），总生存期（OS），浓度-时间曲线下面积（AUC），最大血药浓度（Cmax），血药浓度达峰时间（Tmax），终末半衰期（t1/2），谷浓度（Ctrough），抗药物抗体 (ADA) 发生率。

主要参考资料

1、J Immunother Cancer 2021;9(Suppl 2):A1–A1054. Abstracts 783.

2、https://www.clinicaltrials.seagen.com/study/?pid=SGNPDL1V-001