背景：下肢截肢(LLA)是2型糖尿病(T2D)的一个非常可怕的后果。LLAs不仅对患者的生活有深远的影响，而且还伴随着巨大的经济负担和高死亡率。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的LLAs发生率大约是正常人的十倍。患有糖尿病足溃疡(DFU)和外周动脉疾病(PAD)的患者尤其有截肢的风险。钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂(SGLT2Is)形成了一类新的用于治疗T2D的药物。这些药物通过阻止近端肾小管对血浆葡萄糖和钠的重吸收来发挥其降糖作用。SGLT2-Is的使用与较低的死亡率以及积极的心脏和肾脏结果相关。然而，它们也与一些安全问题有关，例如与安慰剂相比，LLA的风险更高。

关于在卡格列净心血管评估研究(canagliflozin cardio vascular Assessment Study，CANagliflozin)项目中使用SGLT2-I卡格列净导致LLA风险增加的报告引起了极大的关注。随后，进行了大量的研究来调查这种潜在的联系。个别观察性研究产生了相互矛盾的结果，而荟萃分析报告了与SGLT2-I使用相关的LLA风险并没有增加。

大量的研究对比发现可能是由于研究人群和研究设计的差异，特别是不同参考组的使用。有趣的是，两项将SGLT2-Is与胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP1-RAs)(另一类新的降糖药物)进行比较的研究均报告了与SGLT2I使用相关的LLA风险较高。这些发现提出了一个问题，即这些研究的结果是否是由GLP1-RA效应而不是SGLT2-I效应驱动的。事实上，与安慰剂相比，GLP1-RA利拉鲁肽暂时与较低的LLA风险相关。然而，与安慰剂相比，GLP1-RA艾塞那肽的使用与LLA风险无关。因此，SGLT2-I使用和LLA之间的联系仍然不确定。

目的：利用丹麦国家患者注册中心，调查使用SGLT2-Is或GLP1-RAs相对于其他降糖药物的LLA风险。另一个目的是研究在SGLT2-I使用者中低血容量或PAD的存在是否与LLA的高风险相关，以评估这些特征是否与潜在的途径有关。

方法：采用2013-2018年丹麦国家卫生服务中心的数据进行回顾性人群队列研究。研究人群(N = 74,475)由18岁以上的2型糖尿病患者组成，他们首次接受SGLT2-I、GLP1-RA或磺脲类药物的处方。第一张处方的日期定义了随访的开始。时变Cox比例风险模型估计了当前使用SGLT2-I和GLP1-RA与当前使用SU的LLA和DFU的风险比(hr)。这些模型根据年龄、性别、社会经济变量、合并症和伴随用药进行了调整。

结果：与磺脲类药物相比，目前使用SGLT2-I与LLA的高风险无关(调整后相对危险度1.10[95%可信区间(CI) 0.71-1.70])。另一方面，与磺脲类药物相比，目前GLP1-RA的使用与LLA的风险较低相关[调整后危险度0.57 (95%CI 0.39-0.84)]。DFU与磺脲类药物的暴露风险相似。

表1目前使用SGLT2-I与目前使用SU相比的LLA风险，按性别和年龄分层

表2目前使用SGLT2-I与目前使用SU相比的LLA风险，根据同时使用抗高血压药物和外周动脉疾病史进行分层

表3目前使用GLP1-RA与目前使用SU相比的LLA风险，按累积剂量和持续使用时间分层

结论：SGLT2-I的使用与LLA的高风险无关，但GLP1-RAs与LLA的低风险有关。先前的研究报道使用SGLT2-I比使用GLP1-RA具有更高的LLA风险，这可能是在观察GLP1-RA的保护性作用，而不是有害的SGLT2-I作用。

原文出处：

Werkman NCC,  Driessen JHM,  Stehouwer CDA, et al.The use of sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors or glucagon-like peptide-1 receptor agonists versus sulfonylureas and the risk of lower limb amputations: a nation-wide cohort study.Cardiovasc Diabetol 2023 Jun 29;22(1)