新药时代多发性骨髓瘤的动员

大剂量美法仑联合自体干细胞移植(ASCT)是新诊断多发性骨髓瘤(NDMM)且适合移植的患者的标准治疗，而充足的造血干细胞(HSC)采集对于确保ASCT后的血液学恢复至关重要。标准的干细胞动员策略包括仅用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或常规化疗(主要是环磷酰胺2-4 g/m²) 联合G-CSF进行稳态动员，但仍有多达15-20%的NDMM患者未能收集到用于ASCT的最低数量的造血干细胞。

普乐沙福用于MM的HSC动员可提高HSC动员的效率、获得更高的CD34⁺细胞、降低失败率、减少单采次数。普乐沙福用于干细胞动员有很多策略，从“按需（on-demand）”或“及时（just-in-time）”使用(基于单采前PB CD34⁺干细胞数量或首次获得的CD34⁺干细胞，根据风险调整策略给予普乐沙福)到干细胞动员失败风险高的患者的“抢先（pre-emptive）”策略。

新药时代，普乐沙福作为化疗联合G-CSF动员的HSC挽救性药物的疗效数据有限，系统性评估HSC动员影响因素的前瞻性研究较少，且主要开展于来那度胺和抗cd38单抗纳入NDMM诱导治疗之前。

《Haematologica》近日报告了一项前瞻性、多中心、观察性MOZOBL06877研究的结果，该研究评估了采用以新药为基础的诱导方案治疗的NDMM患者，采用环磷酰胺+G-CSF和“按需”普乐沙福进行HSC动员，并确定了动员不良和需要使用普乐沙福的预测因素。

研究方法

该研究纳入适合移植、接受含新药诱导治疗、接受环磷酰胺+G-CSF及“按需”普乐沙福HSC动员的成人NDMM患者。具体而言，第0天静脉注射环磷酰胺(2~4g/m²)动员HSC，从第5天开始静脉注射G-CSF (5-10 mcg/kg/d)，直至HSC采集结束；“按需”普乐沙福可用于接受至少连续4天G-CSF治疗后CD34⁺细胞<20×10⁶ /L的患者，或在第一个采集日后未能采集≥1×10⁶ CD34⁺细胞/kg的患者。普乐沙福的剂量为每天240微克/公斤体重(如果肾损伤，则为每天160微克/公斤体重)，在后续单采开始前6-11小时进行皮下注射，持续5天直至达到HSC目标。采集失败定义为CD34⁺干细胞采集<20×10⁶ CD34⁺细胞/kg。

主要终点为动员不良患者的比率，定义为采集<20×10⁶ CD34⁺细胞/kg的患者比率，或需要“按需”普乐沙福来获得足够HSC的患者比率。次要终点包括总体收集≥2或≥4×10⁶ CD34⁺细胞/kg的患者比例，包括使用和未使用“按需”普乐沙福；按需服用普乐沙福的患者比例；普乐沙福的HSC采集“挽救率”，定义为接受普乐沙福治疗的患者采集≥2×10⁶ CD34⁺细胞/kg的比例；普乐沙福给药后CD34⁺细胞水平升高；使用和不使用普乐沙福时，每千克单采物收集的CD34⁺细胞数量；预测动员不良和需要使用普乐沙福的因素；及动员期间3~4级非血液学不良反应的发生率。

研究结果

患者特征

研究共纳入303例适合移植NDMM患者，其中301例患者接受了HSC动员(环磷酰胺2~4g/m² +GCSF)，并纳入分析。2例患者被排除出分析：1例因HSC动员前疾病进展，1例因HSC仅用G-CSF。

诊断时的中位年龄为60岁， 142例患者(47%)年龄>60岁(表1)。在可评估的患者(n=224)中，59例(26%)为R-ISS I期、151例(67%)为II期、14例(6%)为III期。在有FISH数据的158例患者中，43例(27%)检出高危细胞遗传学异常。诊断时骨髓浆细胞的中位值为50%，35%的患者中有>60%。

大部分患者接受以硼替佐米为基础的诱导治疗(n=266, 88%)，主要是硼替佐米-沙利度胺-地塞米松(VTd；n=241, 80%；表2)。29例患者(10%)使用来那度胺，21例患者(7%)使用卡非佐米，10例患者(3%)使用达雷妥尤单抗。在进行HSC动员之前，患者接受了中位5个诱导周期。诱导期结束时79例患者(27%)达到部分缓解(PR)， 167例(56%)达到非常好的部分缓解(VGPR)， 47例(16%)达到≥完全缓解(CR)。27例(9%)患者在诱导期出现≥1起3~4级血液学不良反应。

从诊断到干细胞动员的中位时间为6个月，而从诱导结束到环磷酰胺给药的中位时间为30天。动员前的ANC、血红蛋白和血小板的中位值分别为3.1×10³/m²、12.9g/dL和238.5×10³/m³。

144例(48%)患者接受了2g/m²环磷酰胺，73例(24%)患者接受了3g/m²环磷酰胺，84例(28%)患者接受了4 g/m²环磷酰胺。

HSC动员

总体而言，287/301例(95%)患者采集了≥2×10⁶ CD34⁺细胞/kg；253例(84%)患者未接受普乐沙福治疗，34例(11%)接受了“按需”普乐沙福治疗(图1)。

301例患者中14例(5%)未采集到≥2×10⁶ CD34⁺细胞/kg；其中4例(1%)接受了“按需”普乐沙福治疗，10例(4%)未接受。在主要终点方面，48例患者(16%)动员不良：14例(5%)由于HSC动员失败(HSC采集<2×10⁶ CD34⁺细胞/kg)， 34例(11%)由于需要“按需”普乐沙福。

38例患者(13%)接受了“按需”普乐沙福治疗：25例由于单采前的CD34⁺细胞计数<2×10⁶ CD34⁺, 13例由于首次采集后的CD34⁺干细胞产量<1×10⁶/kg。普乐沙福的中位给药次数为1次；普乐沙福剂量0.24 mg/kg 35例(92%)，0.16 mg/kg 3例(8%)。

在接受普乐沙福治疗的患者中，34/38成功采集≥2×10⁶ CD34⁺细胞/kg，4/38 HSC动员失败，总体“HSC采集挽救率”为90%。总体而言，患者采集的CD34⁺细胞中位数为9.9×10⁶ /kg ;在不需要普乐沙福的患者中，中位HSC产量为10.2×10⁶ CD34⁺细胞/kg，在接受“按需”普乐沙福的患者中，中位HSC产量为6.5×10⁶ CD34⁺细胞/kg。

在不需要普乐沙福治疗的患者(n=253)中，244例(95%)采集到4×10⁶ CD34⁺细胞/kg, 8例(5%)采集到2 ~ 4×10⁶ CD34⁺细胞/kg。普乐沙福组(n=34)中，30例(88%)患者采集到4×10⁶ CD34⁺细胞/kg, 4例(12%)采集到2~4×10⁶ CD34⁺细胞/kg。接受来那度胺为基础(n=23)或达雷妥尤单抗为基础(n=10)诱导方案的患者分别采集中位6.4和9.75 ×10⁶ CD34⁺细胞/kg；两组动员不良者分别为10例(43%)和4例(40%)，其中7例(30%)和4例(40%)需要使用普乐沙福，而两组中分别有3例(13%)和0例未能收集≥2×10⁶ CD34⁺细胞/kg。

正如预期，在成功采集HSC的患者(n=287)中，与接受“按需”普乐沙福治疗的患者(16×10⁶)相比，不需要普乐沙福治疗的患者(70.9×10⁶)计数第1日的CD34⁺细胞/L中位数较高；但普乐沙福给药后观察到CD34⁺细胞/L的中位数量增加了约3倍，从17.5×10⁶到58.3×10⁶ CD34⁺细胞/L。

在不需要普乐沙福的患者和“按需”普乐沙福组，单采数量的中位数分别为1和2；而在不使用和使用普乐沙福的患者中，采集的CD34⁺细胞/kg的中位数分别为7.06×10⁶ CD34⁺细胞/kg和3.5×10⁶ CD34⁺细胞/kg。HSC动员和采集的主要结局见表3。

在单变量分析中，基线骨髓浆细胞增多症占总骨髓细胞的60% (OR=3.96；p<0.001)、以来那度胺为基础的诱导方案(OR=5.48；p<0.001)、以达雷妥尤单抗为基础的诱导方案(OR=6.31；p=0.03)、诱导期间发生3-4级血液学毒性(OR=6.31；p<0.001)、动员前低ANC<2500/uL (OR=2.78；p=0.001)和血红蛋白<12 g/dL (OR=2.08；p=0.03)与动员失败或需要普乐沙福的风险增加相关。在多变量分析中，骨髓浆细胞增多症占骨髓细胞总数的60% (OR=4.14；p <0.001)、以来那度胺为基础的诱导方案(OR=4.45；p=0.002)和诱导期间发生3-4级血液学毒性(OR=3.53；p=0.012)与较高的动员失败风险或需要普乐沙福治疗独立相关。暴露于达雷妥尤单抗的患者显示出更高的动员失败风险的趋势，但在多变量分析中没有统计学意义(OR=2.17；p=0.37；表4)。

HSC动员的安全性

总体而言，在观察期间16例(5%)患者发生了任何级别的非血液学不良事件，其中最常见的为骨痛(2%)、恶心和呕吐(1%)和感染(2%)，同时报告了1%患者的周围神经病变恶化/加重。仅2例(1%)患者发生3级感染。未观察到4~5级不良反应。在接受普乐沙福治疗和未接受普乐沙福治疗的患者之间，未观察到AE发生率差异。

总结

本前瞻性、多中心、观察性研究共纳入301例患者(中位年龄60岁)，分别有287例(95%)和274例(93%)患者采集到≥2和≥4×10⁶ CD34⁺细胞/kg，中位数为9.9×10⁶ CD34⁺细胞/kg。动员不良者有48/301(16%)，其中34/301(11%)需要普乐沙福挽救，14/301(5%)无论是否使用普乐沙福均未成功。接受普乐沙福治疗的患者中90%(34/38)采集到≥2×10⁶ CD34⁺细胞/kg。诊断时骨髓浆细胞增多60% (OR=4.14)、使用来那度胺(OR=4.45)和诱导期间3-4级血液学毒性(OR=3.53)与动员失败或需要普乐沙福的较高风险独立相关。

对于接受新药（包括卡非佐米、来那度胺和达雷妥尤单抗）治疗的NDMM患者，环磷酰胺联合G-CSF和"按需"普乐沙福是一种有效的策略，可获得较高的HSC采集率和HSC产量。

参考文献

Mina R,et al. A prospective, multicenter study on hematopoietic stem-cell mobilization with cyclophosphamide plus granulocyte colony-stimulating factor and 'on-demand' plerixafor in multiple myeloma patients treated with novel agents.Haematologica . 2023 Nov 16. doi: 10.3324/haematol.2023.284023.