BTK抑制剂彻底改变了复发或难治性(R/R)套细胞淋巴瘤(MCL)的治疗，已成为其管理的主要药物，但BTK抑制剂并不能治愈，而且随着它们越来越多地纳入一线治疗，也给R/R疾病的治疗带来新的挑战。基于现有成熟数据和治疗经验，纪念斯隆·凯特琳癌症中心Christine E. Ryan教授和丹娜-法伯癌症研究所Anita Kumar教授提出一种优先考虑共价BTKi作为二线治疗的治疗流程图。

概括来说，R/R MCL的常用治疗策略包括BTK抑制剂、BCL2抑制剂、来那度胺为基础的方案和CAR-T细胞治疗，抗体-药物偶联物和双特异性抗体等有前景的新药，以及其他新兴靶向药物（靶向PRMT5和MALT1），这些药物有望进一步改善R/R MCL的预后。R/R MCL的进展还取决于靶向药物的有效开发、排序和组合，已发表和正在研究中的靶向和免疫治疗见下图。

BTKi后应考虑CD19 CAR-T细胞治疗，其具有高缓解率和持久缓解的潜力。在未来，CD20-CD3双特异性抗体（如格菲妥单抗）也会进一步扩大T细胞衔接治疗在MCL中的作用。该领域将需要精心设计的研究，以建立CAR -T细胞治疗和双特异性抗体治疗的最佳排序。对于三线及以上，治疗方案包括非交叉耐药化疗方案和正在研究的新疗法，如双特异性抗体、抗ror1 ADC、BTK降解剂、CDK4/6、PRMT5和MALT1抑制剂。

除了上图中的靶向治疗，移植也仍在R/R MCL的治疗中具有重要作用。对于共价BTKi和CAR-T疗后复发的年轻、fit且具有侵袭性特征(即原发性难治性、早期复发、TP53异常、母细胞样/多形性)的患者，非共价BTKi和/或临床试验选择不太可能实现持久缓解，特别推荐进行异基因造血干细胞移植。自体造血干细胞移植一直是首次缓解的年轻患者的主要巩固治疗，但最近报道的TRIANGLE研究提出挑战，证实加入伊布替尼的生存期接近自体造血干细胞移植（但研究随访时间还不够）。因此，如果不在首次缓解时进行自体造血干细胞移植，那么或许可以作为R/R化疗敏感性MCL患者缓解后的巩固治疗。在靶向药物时代，还需要更多数据来了解CR2患者的自体造血干细胞移植结局。

在未来，鉴定与MCL中BTKi耐药相关的生物标志物也可用于指导是否继续治疗。此外，如果MRD驱动的治疗得到验证，也可能在未来用于指导靶向治疗的持续时间，包括早期治疗停止和恢复。

参考文献

Christine E. Ryan, Anita Kumar, Blood Reviews, https://doi.org/10.1016/j.blre.2024.101221