导读

尽管抗癌免疫疗法取得了显著的成功，但其有效性仍然局限于一部分患者。缺乏可靠、高度预测的生物标志物仍然是免疫肿瘤学的主要障碍。预先存在的生物标志物，如PD-L1表达、肿瘤突变负荷或各种基因特征，其预测能力有限，并且需要（通常无法获得）组织活检来分析。值得注意的是，这些生物标志物都是肿瘤固有的，然而，免疫治疗反应取决于肿瘤和宿主之间复杂、动态的相互作用。从理论上讲，整合肿瘤和宿主依赖性因素的生物标志物可能优于预先存在的标志物。到目前为止，临床前和临床研究主要集中在各种免疫细胞作为免疫治疗的潜在生物标志物上，其中最引人注目的主要是T细胞和髓系细胞。本研究将重点放在髓系细胞上。

为了缩小选择范围并帮助临床转化，本文推断成功的生物标志物必须符合以下标准：（1）标志物在机制上是解释的，如由数据中可识别的或在肿瘤微环境中活跃的信号通路诱导；（2）标记物存在于宿主细胞上（如中性粒细胞），但由肿瘤内在活性诱导；（3）标记物的表达主要存在于亚稳态或高度分化的细胞状态中，而不是可能难以在体内一致检测的瞬时状态；（4）标记基因编码了细胞表面标记物，允许通过简单的流式细胞术进行具有成本效益的分析。

在这项研究中，作者将单细胞RNA测序和临床前肿瘤模型相结合，发现了一种很有前途新生物标志物，即干扰素刺激的Ly6Ehi中性粒细胞，其在小鼠和患者血液中的频率与多种类型肿瘤的免疫治疗效果密切相关。识别的干扰素刺激的Ly6Ehi中性粒细胞是由肿瘤内在性STING（干扰素基因刺激因子）信号传导诱导的，并且具有直接使原本无反应的肿瘤对抗PD-1治疗敏感的能力。具体来说，由于缺氧、基因组不稳定性和/或细胞应激，胞质dsDNA诱导的肿瘤内在STING活性转录激活IFN反应。肿瘤分泌的IFNα随后与TME中表达IFNa受体的中性粒细胞结合，诱导Ly6Ehi中性粒细胞，通过IL-12b直接激活细胞毒CD8+T细胞，促进抗肿瘤免疫。总体而言，本研究确定了一种功能活跃的生物标志物，可用于小鼠和人类（Cancer Cell. 2024 Jan 4:S1535-6108(23)00433-6. doi: 10.1016/j.ccell.2023.12.005）。