类风湿关节炎（RA）是一种自身免疫性疾病，常伴有系统性炎症和关节破坏。与普通人群相比，RA患者更易发生静脉血栓栓塞（VTE）事件，包括深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）。这种风险增加可能与RA引起的系统性炎症有关。ORAL Surveillance试验是一项评估托法替布与肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）在RA患者中长期安全性的研究，发现托法替布治疗组VTE和PE事件发生率高于TNFi组。本研究旨在进一步分析ORAL Surveillance试验中VTE事件的累计概率、发生率及其风险因素。

ORAL Surveillance（NCT02092467）是一项随机、开放标签、非劣效性、IIIb/IV期安全终点研究，研究对象为50岁及以上、伴有至少一个额外心血管风险因素的活跃性RA患者。患者随机接受托法替布5 mg或10 mg每日两次（BID），或皮下注射TNFi（阿达木单抗40 mg每两周一次或依那西普50 mg每周一次），并继续接受基础甲氨蝶呤治疗，除非临床指示修改。研究从2014年3月到2020年7月进行，按照《赫尔辛基宣言》、国际人用药品注册技术协调会（ICH）指南以及当地法规进行，并获得每个中心的伦理委员会批准。所有患者均提供书面知情同意书。研究主要评估VTE事件的发生率和风险因素，使用Kaplan-Meier分析累计概率，并通过Cox回归模型识别风险因素。

研究结果

在4362名随机接受治疗的患者中，1455名接受托法替布5 mg BID，1456名接受托法替布10 mg BID，1451名接受TNFi。中位随访时间为4年。托法替布10 mg BID组的VTE和PE事件累积概率高于TNFi组，而托法替布5 mg BID组则没有显著差异。在各治疗组内，VTE事件发生率在6个月的间隔内一致，表明事件发生率并不限于治疗开始后的急性期。托法替布组的VTE风险因素包括既往VTE病史、体重指数（BMI）≥35 kg/m²、年龄较大和慢性肺病病史。在事件发生时，大多数VTE患者处于活跃病情状态。

托法替布10 mg BID组与TNFi组相比，VTE和PE的发生率更高，分别为2.3%和0.7%。托法替布10 mg BID组的VTE事件发生率为0.70/100患者年，PE事件发生率为0.50/100患者年。托法替布5 mg BID组的VTE事件发生率为1.2%，而TNFi组为0.7%。在整个研究期间，VTE事件主要发生在具有多个VTE风险因素的患者中，包括残余病情活动。托法替布10 mg BID组中发生VTE的患者大多具有既往VTE病史、BMI≥35 kg/m²或年龄≥65岁。

Kaplan-Meier 图显示患者发生 (A) VTE、(B) DVT 和 (C) PE 事件（28 天治疗时间）的患者概率

总之，ORAL Surveillance试验结果显示，对于50岁及以上且至少有一个心血管风险因素的类风湿关节炎（RA）患者，使用托法替布10 mg BID的患者相比于使用TNFi的患者，静脉血栓栓塞（VTE）和肺栓塞（PE）的发生率更高。且托法替布10 mg BID组的VTE和PE事件的累积概率在整个研究期间持续增加，而托法替布5 mg BID组与TNFi组相比没有显著差异。这表明托法替布10 mg BID治疗可能增加VTE和PE风险，而托法替布5 mg BID的安全性相对较高。

此外，研究指出，发生VTE事件的患者通常具有多个风险因素，如既往VTE病史、体重指数（BMI）≥35 kg/m²、年龄较大（≥65岁）和慢性肺病病史等。这些患者在事件发生时大多处于疾病活跃状态，这提示控制病情和管理风险因素对于降低VTE风险至关重要。

原始出处：

Risk of Venous Thromboembolism With Tofacitinib Versus Tumor Necrosis Factor Inhibitors in Cardiovascular Risk-Enriched Rheumatoid Arthritis Patients. Arthritis Rheumatol, 76: 1218-1229. https://doi.org/10.1002/art.42846