精神分裂症是一种常见的精神疾病，约影响全球1%的人口，其核心症状包括认知功能障碍。目前，精神分裂症的认知缺陷仍是一个未解决的临床问题，现有抗精神病药物对认知障碍的改善效果有限。芬戈莫德和西泊莫德是用于治疗多发性硬化症的药物，已显示出神经保护作用，因此被认为可能对精神分裂症患者的认知缺陷有潜在的治疗效果。本研究旨在通过网络药理学和分子对接方法，探讨芬戈莫德和西泊莫德改善精神分裂症认知障碍的潜在分子机制，并为新药设计提供理论依据。

研究首先通过多种在线数据库，如SwissTargetPrediction、PharmMapper、GeneCards等，预测芬戈莫德和西泊莫德的靶基因，并筛选与精神分裂症和认知障碍相关的基因。接着，利用蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络分析，识别核心靶点，进一步通过DAVID数据库进行基因本体论（GO）和KEGG通路富集分析，揭示涉及的生物过程和信号通路。为了更直观地展示复杂的药物-靶点-通路-疾病网络，研究使用Cytoscape构建了相关网络。最后，分子对接分析评估了药物与核心靶点的结合亲和力，以验证药物作用的潜在机制。

图1：芬戈莫德和西泊莫德对精神分裂症认知障碍的作用机制技术路线图

通过数据库筛选，研究确定了芬戈莫德和西泊莫德的潜在靶点，分别为517个和348个，其中两者共有260个靶点。此外，通过筛选与精神分裂症和认知障碍相关的基因，发现两者的交集包含128个靶点。PPI网络分析显示，芬戈莫德的核心靶点包括IL1B、AKT1、TNF、IL6、INS、BCL2和BDNF，西泊莫德的核心靶点则为AKT1、TNF和CASP3。这些靶点通过PI3K-Akt和MAPK信号通路发挥作用，其中AKT1和TNF是两种药物的共同靶点，暗示它们在调节精神分裂症认知障碍中的关键作用。

GO和KEGG富集分析进一步揭示了芬戈莫德通过PI3K-Akt和MAPK信号通路调控细胞凋亡、基因表达及炎症反应等生物过程，而西泊莫德则主要通过MAPK信号通路调节凋亡和炎症反应。分子对接分析结果显示，芬戈莫德与多个靶点如AKT1、TNF、BCL2等具有较高的结合亲和力，西泊莫德则与AKT1和CASP3靶点表现出更强的结合能力。此外，分子动力学模拟表明，芬戈莫德和西泊莫德与其核心靶点结合后结构稳定，进一步支持了分子对接的结果。

图2：潜在重叠目标的维恩图

本研究通过网络药理学和分子对接技术，揭示了芬戈莫德和西泊莫德改善精神分裂症认知障碍的潜在分子机制。芬戈莫德通过调控PI3K-Akt和MAPK信号通路中的多个靶点（如IL1B、AKT1、TNF等）发挥作用，而西泊莫德则通过调控MAPK信号通路中的AKT1、TNF和CASP3改善认知功能。这些发现为开发针对精神分裂症认知障碍的新药物提供了重要的理论支持，未来的研究应通过细胞和动物实验进一步验证这些潜在机制。

文献出处：

Li, C., Zhuo, C., Ma, X., Li, R., Chen, X., Li, Y., Zhang, Q., Yang, L., Wang, L. (2024). Exploring the molecular targets of fingolimod and siponimod for treating the impaired cognition of schizophrenia using network pharmacology and molecular docking. Schizophrenia, 10(80). https://doi.org/10.1038/s41537-024-00504-x.