肺动脉高压导致血流动力学、右心功能、运动能力、生活质量和生存率显著受损。目前的疗法具有涉及通过以下四种途径之一进行信号传导的作用机制：内皮素-1、一氧化氮、前列环素和骨形态发生蛋白/激活素信号传导。与单药疗法或非肠胃外治疗相比，联合治疗和肠胃外治疗的疗效通常更高，并且目前最大限度的药物治疗是四种药物联合治疗。对于某些对治疗反应不足的患者来说，肺移植仍然是一种选择。

引言

批准用于治疗肺动脉高压(PAH)的药物可改善功能等级、运动能力、血流动力学、右心功能和脑钠尿肽(BNP)/N末端BNP前体(NT-proBNP)水平等。这些益处已在各种PAH严重程度和多个PAH亚组的临床试验中得到体现。与单药治疗相比，联合治疗的改善更大，因此大多数PAH患者从诊断时就可以选择口服或口服加肠外联合治疗，并在有指示时进行早期重新评估和增加治疗(图1)。

图 1 治疗方案。PAH：肺动脉高压；IPAH：特发性 PAH；HPAH：遗传性 PAH；DT：药物和毒素；CTD：结缔组织病；ERA：内皮素-1 受体拮抗剂；PDE-5i：磷酸二酯酶-5 抑制剂；i.v.：静脉注射；s.c.：皮下注射；PPA：前列环素通路药物；sGCS：可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂；Rx：处方；mPAP：平均肺动脉压；PVR：肺血管阻力；FC：功能等级；6MWD：6 分钟步行距离；RV：右心室。

使用临床恶化时间复合指标作为主要或次要终点的试验表明，PAH治疗也能改善长期预后。PAH临床恶化和与PAH相关的住院治疗的减少对结果的推动作用最大，但在荟萃分析中也有全因死亡率适度降低的报道。事实上，在观察性研究中，尽管中位生存期仍<10年，但从确诊开始的生存期似乎也在改善。我们仍然需要改善现有疗法的应用，特别是非消化道给药的前列环素途径药物(PPAs)，以及新型治疗途径的靶点。治疗方案中加入Sotatercept (激活素信号传导抑制剂)带来了显著的乐观情绪，因为这是近20年来第一种作用于全新通路的治疗方法，四途径药物联合治疗现在成为一种选择(图2)。更长期的研究仍在进行中，这将有助于更好地了解该药物的总体益处和安全性。

图2肺动脉高压（PAH）疗法主要通过四种途径发挥作用：内皮素-1受体拮抗剂（ERAs）阻断内皮素（ET）-1受体。磷酸二酯酶-5抑制剂（PDE-5i）和可溶性鸟苷酸酰化酶（sGC）刺激剂增强一氧化氮（NO）和环磷酸鸟苷（cGMP）途径的信号传导，导致cGMP水平升高；而前列腺素I2（PGI2）及其他前列腺素途径药物（PPAs）则结合前列腺素受体（IP受体），促进环腺苷酸（cAMP）的生成，从而导致血管舒张并抑制血管细胞生长。Sotatercept是一种新型生物制剂，针对转化生长因子-β超家族，作为激活素及相关生长因子的配体捕获剂。这有助于重新平衡促进生长和抑制生长的信号通路，产生多重下游效应。为了简化说明，信号传导表现为从内皮细胞到平滑肌细胞，但实际上是双向的。BMPR：骨形态发生蛋白受体；ALK：间变性淋巴细胞激酶；ActR：激活素受体。此外，信号介导物也源自其他多种细胞类型，特别是激活素。

在世界肺动脉高压研讨会(WSPH)的这份专家共识文件中，我们的旨在：

1) 概述PAH的总体治疗建议（图1）；

2) 为特定的PAH亚组提供建议；

3）回顾自2018年上次WSPH以来完成的临床试验（表1）；

4) 审查药物概况（表2），并讨论从一种药物到另一种药物的过渡；

5）讨论知识差距和未来研究的建议。

治疗目标和风险分层

已确定PAH的多种预后指标，其中最强的是功能分级、6分钟步行距离(6MWD)、NT-proBNP、右心室成像和血流动力学。根据这些措施达到较低风险状态的患者比未能达到较低风险状态的患者具有更好的结果，并且PAH治疗指南传统上利用这些严重程度测量作为选择PAH治疗的手段，目标是实现低风险状态。尽管这种方法对了解PAH疗法的顺序、纳入标准和大多数仅纳入某些功能分级患者的早期研究的试验设计是有意义的，但研究发现短期内达到低危状态并不是长期临床结局恶化的有力替代指标。因此，未来可能需要替代策略，这些策略应通过实证研究和随机对照试验来最佳确定，以识别最优治疗方案。未来的治疗流程可能会是什么样子还有待观察：早期或提前开始三种甚至四种药物是否会被证明是有益的，从而导致类似于指南指导的心力衰竭药物治疗策略？或者是否会推荐有针对性的逐步治疗方法，也许会有其他目标，如平均肺动脉压(mPAP)和肺血管阻力(PVR)恢复正常或接近恢复正常?

目前，我们缺乏支持这两种方法的证据。事实上，在TRITON研究中，初始三联口服治疗并不优于他达拉非、马昔腾坦和司来帕格联合治疗，TRITON研究评估了他达拉非、马昔腾坦和安慰剂。因此，我们建议继续使用主要基于风险的治疗方法，但预计随着更多研究的完成，这一情况可能会发生变化。有关风险分层的详细信息。

一般来说，建议根据高风险和非高风险分层进行初始治疗，而在第一次随访时建议采用“四级”方法，将患者分为低风险、中低风险、中高风险和高风险基于风险计算器的风险。最常用的包括评估早期和长期PAH疾病管理登记处（REVEAL登记处）开发的登记处，包括REVEAL2.0和REVEALlite2.0，以及欧洲心脏病学会(ESC)/欧洲呼吸学会(ERS）计算器，在多个队列中进行了略有差异的研究。所有常用风险计算器中包含的无创预后指标包括功能等级、6MWD和BNP或NT-proBNP水平。在所有三项指标上均取得良好结果的患者具有优异的1年结果，这些结果可以用作PAH药物治疗决策的核心组成部分。然而，做出治疗决策的最佳风险重新评估需要其他措施，包括连续心脏成像和血流动力学，特别是在考虑重大治疗变化时。为了更全面地表征整体疾病状态，这些措施很重要，因为年龄、合并症、肌肉骨骼疾病和其他PAH严重程度以外的因素也会影响非侵入性检查结果。

表1：2018年第六届世界肺动脉高压研讨会以来批准的肺动脉高压(PAH)药物的关键临床试验

PVR：肺血管阻力；GMR：几何均值比；NA：不适用；FDC：固定剂量组合（美克替坦和他达拉非的组合）；NT-proBNP：N-末端脑钠肽前体；TTCW：临床恶化时间；HR：危险比；FC：功能分类；LSM：最小二乘均值；6MWD：6分钟步行距离；HLE：霍奇斯-莱曼估计；PoPH：门脉肺动脉高压；mPAP：平均肺动脉压；PDE-5i：磷酸二酯酶-5抑制剂。#：在ADUE中，美克替坦+他达拉非比较组为1）以前未治疗或接受内皮素-1受体拮抗剂（ERA）治疗的患者，以对比美克替坦；2）以前未治疗或接受PDE-5i治疗的患者，以对比他达拉非；¶：AFFILIATE研究达到了其主要终点，即西地那非80毫克每日三次与5毫克每日三次在死亡率上的非劣效性，基于预先设定的非劣效性阈值。然而，由于死亡率的数字失衡（分别为5毫克组26.4%、20毫克组19.5%和80毫克组14.8%），该研究提前终止。

支持性措施

表3总结了PAH患者推荐的支持性措施。尽管与最新的WSPH和ESC/ERSPAH指南相比，没有提出新的主要支持性护理建议，但对这些措施的关注仍然很重要。特别是有生育潜力的女性患者应提供高效的节育措施，并建议大多数患者不要怀孕，因为产妇患PAH的风险高得令人无法接受;另见WSPH关于特殊情况下PAH管理的文章中的妊娠建议。作为一般保健措施，所有PAH患者都应接种疫苗，特别注意呼吸道病原体，包括流感、肺炎链球菌和严重急性呼吸综合征冠状病毒2，建议年龄>60岁的患者接种呼吸道合胞病毒疫苗，一般PAH患者可考虑接种疫苗。关于PAH抗凝治疗的随机对照临床试验(RCTs)数据缺乏。来自观察性研究和登记的现有数据表明，在特发性(IPAH)、遗传性(HPAH)或药物/毒素诱导(DT)-PAH的疗效方面，结果相互矛盾。因此，抗凝治疗不被普遍推荐，但可以根据个人情况考虑。相比之下，注册数据更一致地表明，在CTD-PAH中抗凝治疗没有益处，可能存在危害，因此不建议常规使用。最后，建议在移植前就体重优化、避免吸烟和非法药物以及关注合并症的治疗等问题进行咨询，以确保未来移植的潜在障碍得到解决。

表3：推荐的支持措施

SARS-CoV-2:严重急性呼吸综合征冠状病毒2;RSV:呼吸道合胞病毒;LTOT:长期氧疗。

血管反应性和钙通道阻滞剂

建议患有IPAH、HPAH或DT-PAH的患者在首次右心导管插入术期间接受急性血管反应性测试，以确定应接受钙通道阻滞剂(CCB)治疗的患者。急性血管反应性的定义是mPAP降低⩾ 10 mmHg，达到绝对mPAP < 40 mmHg，且心输出量不降低。最近一项评估急性血管反应的多中心研究发现，满足这些血流动力学标准且肺动脉顺应性大幅改善的患者更有可能获得长期缓解，但我们目前不建议改变急性血管反应标准。本研究还发现长期反应存在显著异质性，强调需要在3-4个月内进行早期全面风险重新评估。CCB应以低剂量开始，然后根据总体反应（包括血流动力学指标）进行增量调整；为了达到最佳反应，可能需要高剂量。治疗目标包括无创检测的低风险和血流动力学接近正常化。前CCB应答者应按照标准（非血管扩张剂）PAH算法进行管理；是否停止CCB尚未得到充分研究。

PAH且mPAP21–24mmHg和/或PVR<3个WU的患者

第六届WSPH建议将诊断PH的mPAP阈值从 ⩾ 25mmHg降低至 > 20 mmHg。随后，ESC/ERS指南建议将异常阈值从>3WU降低到>2WU。总而言之，对肺动脉高压（PH）血流动力学定义的这些修改将改变PH的预期发病率和患病率，尽管迄今为止这种变化的幅度尚未得到很好的表征。重要的是，虽然PH的新定义确定了更多的肺血管疾病患者群体，但目前的PAH治疗方法是在满足旧定义的人群中进行研究的。因此，对于mPAP介于21至24 mmHg之间的患者，尚无批准的治疗方法。目前很少有研究探讨血管扩张剂治疗对轻度血压升高患者的影响（clinicaltrials.gov标识符NCT04797286）；大多数已完成的研究包括患有硬皮病和运动性肺动脉高压的患者，因此缺乏对血压轻度升高的肺动脉高压患者的普适性。因此，对于肺动脉压轻度升高和PVR的患者是否应考虑开始PAH治疗尚缺乏共识。如果有的话，建议参加临床试验，并且应密切监测所有患者的进展情况。如果在缺乏可靠的试验数据的情况下决定开始治疗，则建议初始单一治疗而不是联合治疗。

参考文献：

Chin KM, Gaine SP, Gerges C, Jing ZC, Mathai SC, Tamura Y, McLaughlin VV, Sitbon O. Treatment algorithm for pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2024 Aug 29:2401325. doi: 10.1183/13993003.01325-2024. Epub ahead of print. PMID: 39209476.