胰腺导管腺癌（PDAC）作为胰腺癌的主导类型，其致命性极高，五年生存率不足一成，中位生存期更是短至不足半年。据预测，至2040年，PDAC将成为导致癌症相关死亡的第二大元凶。由于多数胰腺癌病例在确诊时已处于晚期，错失了手术治疗的黄金时机，因此，探索可靠的早期诊断生物标志物及高效靶向疗法对于改善患者预后至关重要。长期以来，PDAC癌细胞与基质细胞间信号传递的蛋白质组功能信息一直处于缺失状态，这对PDAC的预防、诊断和治疗构成了严峻挑战。

2024年11月，来自南方科技大学、华中科技大学同济医学院附属同济医院以及中国科学院分子细胞科学卓越创新中心的科研团队，在国际权威学术期刊《Nature》上发表了一篇题为《胰腺癌细胞间信号传导的临床功能蛋白质组学研究》的论文。该研究团队开创性地提出了一种名为TMEPro的多维蛋白质组学策略，这一策略不仅具有广泛的临床适用性，还作为一项全面的资源，为深入理解PDAC肿瘤微环境、发现新型诊断标志物和治疗靶点开辟了新途径，为胰腺癌的诊疗带来了革命性的变化。

论文通讯作者秦仁义教授表示：“作为一名临床医生，我常常感到无助，因为大多数患者在确诊时已是晚期，这主要归因于我们缺乏有效的早期诊断工具。”他意识到，胰腺癌复杂的细胞间信号传递机制中可能隐藏着推动疾病进展的关键线索，而分泌蛋白和质膜蛋白（S-PM蛋白）在细胞通讯中发挥着核心作用，有望成为破解这一难题的关键。

为此，研究团队精心设计了多维度临床功能蛋白质组学分析策略（TMEPro）。该策略通过五个维度对同一微量肿瘤样本进行深入分析，其中，针对S-PM蛋白的规模化分析是核心环节。鉴于大多数S-PM蛋白具有高度糖基化的特征，研究团队开发了一种基于双功能肼化学探针的糖蛋白标记策略，实现了对这两类重要功能蛋白的同时富集。在100例PDAC等临床组织样本中，该策略成功鉴定了近3000种S-PM蛋白，覆盖了近一半已知的人类S-PM蛋白质组，并发现了大量已知的癌症生物标志物和药物靶点。这一成果构建了目前规模最大、覆盖最全面的S-PM蛋白质组大数据集，为深入研究胰腺癌细胞间信号转导网络、发现新的胰腺癌生物标志物和药物靶点提供了坚实的数据支撑。

为进一步揭示S-PM蛋白质组的细胞类型来源和细胞间信号转导流向，研究团队还开发了空间可视化蛋白质组学分析策略，对13例PDAC肿瘤组织样本的癌细胞区域和基质细胞区域进行了系统分析，获得了目前最大的PDAC空间蛋白质组数据集。该数据集实现了对S-PM蛋白质组中近80%蛋白的细胞类型定位注释，并发现细胞外基质通路相关蛋白主要富集于间质细胞，而绝大多数转运体相关蛋白则来源于癌细胞。通过对两种细胞类型间信号转导网络的系统分析，研究团队共鉴定了260余对癌细胞与基质细胞间的旁分泌配体-受体膜蛋白信号轴。

PDAC中S-PM蛋白质组的深度分析

空间分辨和细胞类型特异性蛋白质组分析揭示了PDAC中的细胞间信号传导

这项研究不仅极大地拓展了胰腺癌基础研究的边界，还展现出巨大的临床应用潜力。秦仁义教授指出：“通过绘制肿瘤微环境中细胞信号传递的全面图谱，我们能够识别出更多潜在的早期诊断和治疗靶点。”此外，该研究还提出了一种全新的治疗策略，即联合抑制信号环路中的多个关键节点，有望显著提升胰腺癌的治疗效果并延长患者的生存期。