摘 要 临床上双相障碍伴混合特征广泛存在，患者自杀风险较高，治疗效果不理想，预后较差，且常伴有严重的心理社会功能损害。目前相关病理机制研究认为双相障碍伴混合特征的发生机制包括：神经递质失衡导致情绪调节异常；下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴功能失调引发过度应激反应；昼夜节律紊乱影响睡眠模式；大脑皮质和边缘系统等功能连接异常；行为、认知、情绪、睡眠4个维度上独立和多向变化。未来的研究需进一步整合神经生物学、影像学、遗传学等多学科领域的成果，以期为双相障碍伴混合特征的诊治提供更加精准的靶点。

关键词 

双相障碍；混合特征；病理机制；神经递质失衡；神经内分泌；昼夜节律紊乱；神经影像学

双相障碍（bipolar disorder，BD）影响全球约2.4%人口^[1]。BD伴混合特征具有危害更大的临床表现^[2]，患者自杀风险更高，治疗效果不佳，且预后相对较差，患者往往心理社会功能受损严重^[3]。混合特征在BD的病理机制中占据重要地位，其对疾病进展、预后及治疗策略选择具有显著影响。因此，本综述整合和分析近年来有关BD伴混合特征的病理机制研究成果，通过梳理该领域的前沿进展，进一步揭示其潜在的病理生理机制，以期为临床诊疗提供理论基础和科学支持。

1 混合特征概念演变与流行病学特征

19世纪德国精神病学家FRIEDRICH首次描述了混合特征，之后法国精神病学家FERLET将混合特征理解为躁狂和抑郁之间的一种过渡状态^[4]。伴混合特征的系统概念则是由KRAEPELIN提出，他认为心境障碍是一个连续谱，情感连续谱可以用3个特征来描述：思维障碍、情感失调、意志力^[5-6]。这3个特征同向升高或降低组成了躁狂和抑郁的两极状态，而其他的组合则被认为是混合特征^[7]。混合特征的定义和概念一直在不断变化，这导致混合特征的诊断标准不断变化^[6]，但总的趋势是标准逐渐变宽。随着2013年《精神障碍诊断与统计手册第5版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition, DSM-5）的推出，混合特征这一概念得到了明确和扩展。DSM-5重新定义其为只需出现3种情绪极性相反的症状，就足以符合“具有混合特征”这一修饰词的要求。尽管如此，加拿大心境障碍与焦虑障碍治疗协作组（the Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments，CANMAT）和国际双相障碍学会（International Society for Bipolar Disorders，ISBD）仍强调需要进一步广泛的研究，以更好地对混合特征进行定义^[8]。

目前临床上BD伴混合特征普遍存在，但由于定义及诊断标准变化导致其流行病学特征数据不一致。国外一项meta分析显示，重性抑郁障碍（major depressive disorder，MDD）、双相障碍Ⅰ型（bipolar disorder type Ⅰ，BD-Ⅰ）、双相障碍Ⅱ型（bipolar disorder type Ⅱ，BD-Ⅱ）患者中混合特征检出率分别为23.8%、35.1%、35.2%^[9]。一项基于全球老龄化现象与老年双相障碍实验数据库（the Global Aging and Geriatric Experiments in Bipolar Disorder Database，GAGE-BD）的研究，涵盖了来自12项国际研究的805名参与者，结果显示大多数参与者（69.6%）被归类为混合特征组^[10-11]。这说明混合特征在BD老年患者中占主导地位。同样，有相当比例患有BD的青少年会出现混合特征。一项包含279例患有BD（躁狂或混合型）6~15岁儿童和青少年的研究显示，98%具有混合特征^[12]；还有一项包含115例BD青少年（7~16岁）的研究发现53.9%患者具有混合特征^[13]。

2 BD障碍伴混合特征的病理机制

2.1 神经生物学机制 在神经生物学机制方面，LEE等^[14]在2013年提出BD的三重易感性模型。他认为必须考虑三大易感因素，包括单胺类神经递质失调、丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴亢进和昼夜节律失调。近年的研究同样发现混合特征是中枢和外周神经系统单胺类神经递质水平升高，HPA轴改变增大，昼夜节律功能障碍程度增高，且这3个易感因素可能会相互影响^[15]。但除了上述因素的影响之外，还有神经影像学研究发现混合特征可能与左右侧半球的神经功能障碍有关。

2.1.1 神经递质失衡假说 神经递质失衡假说关注BD患者不同情绪状态背后的神经递质异常，并强调疾病过程中症状学的连续性。这一假说认为：第一，儿茶酚胺/胆碱能失衡是混合特征发病机制的核心；第二，抗抑郁药物通过再摄取抑制增加去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）或多巴胺的突触水平，诱发转躁和混合特征^[16]。关于BD病理生理过程的假设主要集中在单胺类物质失调上。关于混合特征的病理生理研究较少，且研究时间均偏早。一项较早的研究发现，具有混合特征的BD患者脑脊液中NE代谢产物3-甲基-4-羟基苯乙二醇（3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol，MHPG）水平高于躁狂、抑郁患者，NE尿排泄量更高，NE的输出量也高于其代谢产物^[17]。另一项同时期的研究^[18]纳入患有单相抑郁症、双相躁狂、双相抑郁以及双相伴有混合特征的未用药住院患者，探究其精神运动测试表现与儿茶酚胺系统功能之间的关系。虽然混合特征组患者的精神运动测试结果与对照组无异，但该研究发现混合发作和躁狂发作患者脑脊液中MHPG含量最高，且在BD患者中，混合躁狂患者的脑脊液MHPG、脑脊液高香草酸和尿NE含量高于抑郁患者^[18]。这表明，混合特征可能是因为神经递质系统同时存在低活性和高活性的失衡状态，这进一步支持了神经递质失衡是情绪障碍病理生理学核心的理论假说。

2.1.2 神经内分泌异常假说 神经内分泌异常假说认为，HPA轴失调在具有混合特征BD的发病机制中起着重要作用。SWANN等^[17]发现混合躁狂（mixed manic）患者血浆皮质醇普遍高于纯躁狂（pure manic）患者，尿液、脑脊液皮质醇显著高于纯躁狂患者。神经影像学研究发现，BD患者躁狂发作时参与HPA轴调节的大脑区域（如前额叶皮质、杏仁核和海马）存在结构和功能异常^[19]。这些区域对皮质醇分泌的反馈调节至关重要，其功能受损会导致适应性应激反应失调。这进一步支持了神经内分泌异常是具有混合特征BD的病理生理学组成部分这一观点。此外，遗传学研究表明，与HPA轴功能有关的基因变异可能会导致BD。编码促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）受体和糖皮质激素受体基因的多态性与罹患BD风险增加有关，凸显了神经内分泌失调的遗传因素。这些研究表明，BD伴混合特征患者通常表现出神经内分泌的异常。

2.1.3 昼夜节律异常假说 昼夜节律是地球上包括人类在内大多数生物表现出的行为、生理变化和心理特征的持续循环模式^[14]。昼夜节律紊乱可能会导致情绪障碍发作^[20]，这被认为是BD的发病基础^[21]。昼夜节律假说也被认为更能解释BD的混合特征^[14, 16]。有研究表明，多巴胺转运体（dopamine transporter，DAT）异常，放大了生物钟（Clock）基因突变引发的多巴胺能神经元亢进状态，进而加剧了躁狂发作和相关的行为异常^[22]。这项研究通过RNA干扰技术抑制小鼠中脑腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA）中Clock基因表达并观察所产生的行为效应。该研究表明，敲低Clock基因能够引发小鼠类似躁狂和抑郁并存的混合状态行为^[22]。另一项包含100例有或无混合特征的BD-Ⅱ型抑郁发作患者的研究发现，伴有混合特征抑郁发作的BD患者可能表现出更严重的失眠和生物节律失调，并且失眠症状和生物节律紊乱在易激惹气质与躁狂症状之间起中介作用，导致BD-Ⅱ型患者的情绪失调^[23]。这进一步支持了昼夜节律在情绪障碍，尤其是BD混合发作中的重要作用。

2.1.4 神经功能障碍假说 迄今为止，针对BD伴混合特征的神经影像学研究较少，专门针对BD混合状态的功能神经影像学研究更是稀少。有研究通过低频静息态功能磁共振成像（low frequency resting-state functional magnetic resonance imaging，LFRS-fMRI）分析发现BD患者腹侧前额叶皮质（ventral prefrontal cortex，vPFC）-杏仁核功能活动呈负相关^[24]。但该研究存在局限性，其研究对象中具有混合特征的BD患者仅有5例。一项包含了71例BD青少年的研究发现，其双侧扣带回前皮质与左侧腹外侧前额叶皮质和左侧岛叶之间连接较正常降低，而左侧腹外侧前额叶皮质与左侧颞极、左侧眶额叶皮质与右侧中央后回、右侧杏仁核与右侧枕极之间的连接增高^[25]。但该研究将处于轻躁狂/躁狂状态的患者和处于混合状态的患者合并为了一组，且研究对象为10~17岁的青少年。另一项纳入15例BD-Ⅰ型患者检查功能连接的研究发现，BD患者从混合状态转为抑郁状态时，其躁狂症状的消失与右侧杏仁核和岛叶之间功能连接增强有关^[26]。在另一项将24例BD患者和13名健康对照者进行比较的研究中，躁狂/混合状态组与双相抑郁组或对照组相比，左外侧球状苍白球的激活程度更高^[27]。一项使用Go/No-Go范式的功能性神经影像学研究中包含了8例混合发作患者、10例抑郁发作BD患者和10名健康对照者，该研究发现混合发作BD患者在右侧杏仁核的激活程度明显高于健康对照者，此外，与抑郁发作BD患者相比，混合发作患者在其他脑区，如右侧腹外侧前额叶皮质和左侧丘脑的激活程度也更高^[28]。该研究表明，在抑制运动反应的过程中，腹外侧前额叶皮质和右侧杏仁核过度激活可能与混合特征患者的冲动行为密切相关^[28]。从现有研究证据来看，神经影像学机制研究发现大脑半球异常活动现象与BD症状有关，左腹侧额叶和边缘区的神经功能异常与躁狂症状相关，右腹侧额叶和边缘区的神经功能异常可能是抑郁症状的基础。而混合特征可能与左右侧半球的神经功能障碍有关，这一障碍主要体现在前腹区和杏仁核区存在一种半球间不对称的情感关联^[29-30]。总之，BD伴混合特征患者大脑活动模式存在异常，尤其是在涉及情感调节和冲动控制的区域，因此，神经影像学研究在进一步探索BD伴混合特征的病理机制中有巨大潜力。

2.1.5 其他假说 除了神经功能紊乱、神经递质失衡、神经内分泌异常和昼夜节律异常等假说外，还有其他一些假说可解释具有混合特征BD的病理机制。有研究表明C-C基序趋化因子11（C-C motif chemokine 11，CCL11）作为一种重要的免疫调节因子，其水平的升高与BD混合发作有潜在联系，而代谢综合征则可能在这种生理和心理特征的关系中扮演了关键的中介角色^[31]。也有研究探究炎症标志物在BD患者躁狂发作和混合特征中的差异，结果显示，在28例躁狂发作患者、20例混合特征患者及32名健康对照中，躁狂发作患者的中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）和单核细胞与淋巴细胞比值（monocyte-to-lymphocyte ratio，MLR）显著高于混合特征患者^[32]。这提示BD躁狂发作患者的炎症激活程度可能高于混合特征患者。总体而言，这些假说强调了免疫系统失调和神经炎症在BD混合特征发作中的潜在关键作用，提示免疫机制和炎症机制可能是未来研究和治疗的重要方向。

2.2 精神心理机制假说 MALHI等^[33]将情感障碍分为3个维度，即行为（activity，A）、认知（cognition，C）、情绪（emotion，E）——ACE模型。在这个模型中，MALHI等^[33]认为躁狂发作和抑郁发作是ACE三维同向的变化，其中，每一个维度随时间的推移是独立变化且方向不同的，这种快慢不一和不同方向的变化构成了混合特征。MALHI等^[33]在ACE模型框架内整合了神经生物学、遗传学和环境因素。该研究认为这种综合方法有助于阐明该疾病的复杂机制，并为有针对性的治疗干预提供了潜在途径。2020年GEOFFROY等^[34]研究睡眠的作用，认为睡眠（sleep，S）是除ACE外的第4个维度，提出ACES模型。该理论认为对于混合特征的BD患者，睡眠-觉醒周期紊乱可能会加剧行为活动水平的不稳定，从而进一步影响患者的情绪和认知表现。这为理解具有混合特征BD的复杂精神心理机制提供了一个全面的框架。ACES模型强调了在神经生物学、遗传学和环境因素的驱动下，行为、认知和情感等方面的独立和多向变化^[35]。最新研究中，BARTOLI等^[36]将“极性”（BD患者抑郁或躁狂发作的频率）和“情感谱”（经历的情绪症状范围）的概念相结合，根据患者的典型情绪极性和更广泛的情绪症状谱更有效地制定治疗方案，这为识别BD的多种情绪状态提供了更广阔的框架。

3 总结与展望

当前疾病诊断分类系统很难对BD伴混合特征进行系统化解释。目前BD伴混合特征的病理生理过程可能与神经递质失衡、神经内分泌失调、昼夜节律失调、神经功能障碍、精神心理变化等机制有关。

越来越多的证据强调了将临床特征与生物标志物研究相结合的重要性，以便更全面地了解其中的病理机制。未来的研究可进一步结合神经生物学、影像学、遗传学等多学科领域，深入探究BD伴混合特征病理机制，以期实现BD伴混合特征精准诊治。

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DOI：10.3969/j.issn.1002-0152.2024.010.009