皮肤是渗透和免疫防御的屏障，可以抵御无数外部攻击。芳烃受体（AhR）感知环境因素并调节屏障稳定性和免疫稳态。AhR激动剂已被FDA批准用于治疗银屑病，并已进行治疗特应性皮炎（AD）的临床试验，但尚不明确其潜在作用机制。

2025年2月13日，同济大学史玉玲和美国加州大学Dai Xing共同通讯在Cellular & Molecular Immunology 在线发表题为“The AhR-Ovol1-Id1 regulatory axis in keratinocytes promotes epidermal and immune homeostasis in atopic dermatitis-like skin inflammation”的研究论文。该研究报道OVOL1/Ovol1是表皮角质形成细胞中AhR的保守和直接转录靶标。

OVOL1/Ovol1调节AhR介导的角质形成细胞基因表达，并且角质形成细胞中的OVOL1/Ovol1敲除损害了AhR的促屏障形成功能，加剧了类AD炎症。从机制上讲，作者在全基因组范围内确定了Ovol1的直接下游靶标，并提供了体内证据证明Id1作为功能靶标在屏障维持、疾病抑制和中性粒细胞积累中的作用。结果显示，在Ovol1缺陷型AD皮肤中，IL-1/真皮γδT细胞轴加剧了2型和3型免疫反应。最后，作者提供的数据表明OVOL1和ID1在人类AD皮肤中的临床相关性。该研究强调了角质形成细胞内在AhR-Ovol1-Id1调节轴，在皮肤炎症的情况下促进表皮和免疫稳态，可作为新型治疗靶点。

特应性皮炎（AD）是最常见的炎症性皮肤病，影响15-20%的儿童和高达10%的成人。环境过敏原（如屋尘螨（HDM））是AD的常见诱因，而由基因突变（如FLG）或炎性细胞因子引起的皮肤表皮屏障缺陷是AD的显著特征。病原菌金黄色葡萄球菌大量定植AD皮肤，进一步加重了表皮屏障和免疫缺陷，使疾病持续恶化。2型免疫的特征是产生辅助性T细胞2（Th2）相关细胞因子（如IL-4和IL-13）和激活嗜酸性粒细胞/肥大细胞，通过损害表皮屏障并引起炎症和瘙痒等症状来加快AD发病。新出现的证据表明，以产生Th17相关细胞因子（如IL-17A）和募集中性粒细胞为特征的3型免疫也通过促进2型免疫反应参与AD的发展，尤其是在内源性、儿科或亚洲患者中。靶向IL-4/IL-13的生物制剂或靶向JAK/STAT信号的小分子抑制剂在治疗AD患者方面成效显著。然而，这些疗法并非对所有患者表现出最佳效果。需要更深入地了解AD相关屏障失调和炎症背后的分子和细胞机制。特别是，增加屏障强度，同时调节对AD相关过敏原/病原体攻击的早期免疫反应的表皮内在机制，是是理想的治疗靶点，且能够实现局部治疗，但尚不清楚具体的机制发生过程。

芳烃受体（AhR）是一种环境响应性外源受体和配体激活的转录因子，对皮肤免疫稳态和屏障维持至关重要，是AD和银屑病的重要治疗靶点。具体来说，FDA近期批准AhR激动剂tapinarof作为首款治疗银屑病的外用药物，并正在进行AD的临床试验。这种共同的疗效表明AhR参与皮肤炎症的早期过程。然而，人们对AhR的细胞和分子靶标知之甚少，在动物和患者的研究中，AhR的激活可引起抗炎或促炎结果。因此，从基础科学和临床的角度来看，剖析皮肤中AhR功能的下游介质，尤其是抗炎过程尤为重要。

图1 AhR依赖Ovol1介导小鼠的靶标激活和屏障维持（摘自Cellular & Molecular Immunology）

该研究确定OVOL1/Ovol1是AhR的直接转录靶标，改变了AhR对表皮角质形成细胞基因表达和屏障功能的调节。人OVOL1编码锌指转录抑制因子，通过全基因组关联研究确定其为AD和痤疮风险位点。小鼠Ovol1促进表皮细胞周期停滞并抑制类银屑病皮肤炎症。结果表明，Ovol1的角质形成细胞特异性缺陷加剧了HDM和金黄色葡萄球菌衍生毒素葡萄球菌肠毒素B（SEB）治疗诱导的类AD炎症，这两种与人类AD发病机制相关的环境因子在联合使用时会在小鼠中诱导类AD表型。作者发现Ovol1通过抑制无数下游靶标的表达来实现这一点，包括编码Id1的转录因子，其抑制部分挽救了Ovol1缺陷相关的屏障破坏和中性粒细胞浸润。作者还确定真皮γδ T（γδT）细胞和IL-1信号传导是Ovol1缺陷诱导的屏障失调下游类AD炎症的关键细胞和分子介质。最后，作者提供了表明OVOL1和ID1功能在人类AD中临床重要性的数据。该研究强调了角质形成细胞固有的AhR-Ovol1-Id1调节轴在环境-屏障-免疫界面发挥作用，以保护皮肤稳态免受皮肤炎症的影响，是AD和银屑病治疗的新靶点。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41423-025-01264-z