背景：拇外翻(HV)是最常见的前足畸形之一，其主要特征是第一跖骨的拇外偏和内侧偏斜进行性加重，常导致严重的足部疼痛和行走功能障碍，从而降低患者的生活质量。根据研究，女性比男性更容易患上HV，这影响了18至65岁之间23%的人和65岁以上的35.7%的成年人。然而，HV的病因目前尚不清楚。遗传因素、不适当的穿鞋习惯、炎性关节疾病和神经肌肉疾病都可能导致这种疾病的发生。治疗HV的方法有很多，但仍缺乏针对病原学的治疗方法。目前，文献中报道了数百种矫正HV畸形的手术方法，但其术后并发症的发生率从10%到50%不等。超过25%至33%的患者对手术结果不满意，而高昂的手术费用也增加了医疗系统的负担。因此，积极探索HV的病原学，寻找治疗HV的方法具有很高的临床价值和经济意义。

此前的大规模观察性研究发现，甲状腺功能减退与HV之间存在显著相关性，但尚未有研究证实这两种疾病之间是否存在因果关系。许多早期的研究表明，甲状腺功能障碍与各种骨科疾病之间存在联系。例如，Tagoe等人发现，抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)水平较高的患者更有可能发生软骨钙化。细胞研究证实，异常的甲状腺激素信号会增加骨质疏松、骨关节炎和其他退行性骨科疾病的风险。其他研究表明，甲状腺激素可以影响成骨细胞和破骨细胞的功能。然而，拇外翻是一种常见的骨科疾病，甲状腺疾病是否会影响它还没有被探讨。

基于以前的研究，我们假设甲状腺功能障碍和HV风险之间可能存在因果关系，在这项研究中，使用两样本孟德尔随机化(MR)分析来验证这一点。MR是一种流行病学统计学方法，它使用遗传变异作为工具变量(IV)来推断暴露与结果之间的因果关系。由于遗传变异遵循孟德尔第二定律，并在受精卵形成时随机分配，与之前的研究相比，MR可以减少混杂因素对结果的干扰，并达到与随机对照试验相同的效果。MR还克服了反向因果关系，因为基因变异不受疾病状态的影响。在这项研究中，我们认为甲减、甲亢、游离甲状腺素(FT4)和促甲状腺激素(TSH)为暴露，HV为转归。

目的：本研究首次对甲亢与HV的因果关系进行了研究，旨在进一步研究HV的病因，为临床治疗HV提供新的思路。

方法：两样本孟德尔随机研究数据来源于公共数据库。本研究选择甲状腺功能减退、甲亢、游离甲状腺素(FT4)和促甲状腺激素(TSH)作为暴露因素。甲减和甲亢的单核苷酸多态(SNP)来自IEU数据库的全基因组关联研究(GWAS)，包括337,159名受试者。FT4和TSH(72,167名受试者)的数据来自Thyroid Omics Consortium。以HV作为结果。与HV相关的SNP是从Fignngen数据库中的202,617人中挑选出来的。采用逆方差加权(IVW)方法进行初步分析。四种互补的方法被应用，包括MR-PRESSO、MR-Egger和加权中位数。敏感性分析采用Cochran‘s Q检验、MRpresso、MR-Egger回归和留一检验，多效性检验采用MR多效性检验。

结果：IVW结果显示甲减与HV之间存在因果关系，甲减增加HV的发生率(OR=2.838(95%CI：1.116~7.213)；P=0.028)。甲亢、FT4和TSH对HV无明显因果关系(p>0.05)。灵敏度分析表明，结果是稳健可靠的，没有检测到水平多效性。

图1孟德尔随机化研究的关键假设：假设1：工具变量应与暴露密切相关。假设2：工具变量不应与任何混杂因素相关。假设3：工具变量不能与拇外翻有关，除非通过暴露。

表1来自不同方法评估甲状腺功能障碍对HV的因果影响的MR估计。

图2甲状腺功能障碍和拇外翻之间因果关系的孟德尔随机化(MR)分析散点图。(A)甲状腺功能减退症-HV。(B)甲亢-HV。(C)FT4-HV。(D)TSH-HV。

图3甲状腺功能障碍与拇外翻之间因果关系的MR留单敏感性分析。(A)甲状腺功能减退症-HV。(B)甲亢-HV。(C)FT4-HV。(D)TSH-HV。

结论：我们的发现为甲状腺功能减退症可能增加HV风险提供了遗传学支持。对甲减患者HV的发生进行预测，为早期预防和干预提供建议。

原文出处：Xiong B,  Bai Z,  Cao X, et al.Causal relationship between thyroid dysfunction and hallux valgus: A two-sample Mendelian randomization study.Front Endocrinol (Lausanne) 2023;14