AML中IDH突变

急性髓系白血病（AML）中染色体和表观基因组分析技术持续进步，从而可以识别出更多频发突变作为预后因素和潜在治疗靶点。大约6-16%和8-19%的成人 AML 患者携带异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 基因 IDH1 和 IDH2 的体细胞突变；而在儿童 AML 中IDH突变罕见（<4%）。已有多个报道关于 IDH 突变单独和联合频发共存突变对预后的影响，并获得不同的结果，但年轻患者（<30岁）的数据有限，难以根据患者的 IDH 突变状态预测结局。

《Blood Advances》近日发表一项研究，旨在描述 IDH 突变在不同年龄范围的大型 AML 队列中的发病率、共突变（co-occurring mutation）特征和预后影响。作者还假设，提高对 IDH 突变 AML 的理解，将实现靶向药物最佳整合到风险和年龄分层治疗策略中。

研究结果

该研究共纳入不同研究（CCG/COG、SWOG、ECOG等）中的3141例年龄介于<1个月到88岁的AML患者，根据年龄分为四组：儿童 (0-17岁，n=1744)、青少年/年轻成人 (AYA)(18-39岁，n=444)、中年 (40-59岁，n=640) 和老年 (≥60岁，n=309)，患者的突变情况根据各个研究进行分析。

突变率和特征

排除同时携带 IDH1 和 IDH2的患者2例，总队列中286例 (9.1%)为IDH突变型 (IDH^mut)AML 患者，2855例(90.9%)为 IDH野生型 (IDH^WT) AML 患者（表1）。

IDH突变中，123例 (42.7%) 为IDH1突变，几乎所有点突变均位于保守活性位点残基R132 (n=117，95.1%；R132H [50.4%]、R132C[36.8%]、R132S[9.4%]、R132G[3.4%])；其余 IDH1 突变 (n=6，4.9%) 发生在替代残基，先前已证实无功能 (V71I) 或位于活性位点外，因此从结局分析中排除。有165例 (57.3%)为IDH2突变，其中164例 (99%) 位于保守的活性位点残基R140 (n=142，86%；R140Q[95%]、R140W[2.1%]、R140G[1.4%]、R140L[1.4%]) 和R172(n=22，13.3%)；从结局分析中排除了1例功能意义未知的 G145 活性位点远端移码突变。

IDH 突变频率随年龄增长而显著增加：儿童 (60/1744，3.4%)、AYA(50/444，11.3%)、中年 (113/640，17.7%)、老年 (65/309，21%) ;P<0.001。IDH1 和 IDH2 也存在年龄依赖性突变率（图1A）。5岁以下患者几乎不存在 IDH 突变 (0.3%)。

对 IDH^mut AML 进行突变谱分析以确定共突变情况（图2）。在总队列中，NPM1是最常见的共突变，在47.2%(N=135) 的所有IDH^mut患者 (IDH^mut/NPM1^mut)、53.7%的 IDH1^mut和41.8%的 IDH2^mut中发现，且在 IDH^mut中比IDH^WT (N=398) AML中更常见 (47.2% vs 14.0%；P<0.001)（图1B）。IDH1^R132H中NPM1 和 IDH1 共突变为68.8%，IDH1^R132C中为12.5% (P<0.001)；NPM1 和 IDH2 共突变主要发生于IDH2^R140(98.6%)。当按年龄组分析时，更年轻的 IDH^mut AML 患者同时发生 NPM1 突变的比例更高（儿童56.7%，AYA  55.1%，中年48.7%，老年 29.7%；P=0.001）。

DNMT3A 突变 (N=78) 是 IDH^mut AML 中第二常见的共突变，且在 IDH^mut AML中的发病率高于IDH^WT（29.3% vs 8.1%，P<0.001；图1B）。IDH^mut/DNMT3A^mut AML 患者中，IDH、NPM1、DNMT3A三重突变 (IDH^mut/NPM1^mut/DNMT3A^mut) 占44.8%，多位于中年组 (60%)，且多数为IDH1^mut (71.4%)。

IDH ^mut和 IDH^WT AML 中的 FLT3 内部串联重复 (ITD) 和酪氨酸激酶结构域 (TKD) 突变频率相似（ITD：22.4%和19.1%，P=0.188；TKD：10.9%和8.9%，P=0.259；图1B）。在 IDH^mut/FLT3-ITD AML 患者中，63.9%还同时携带NPM1突变(IDH^mut/NPM1^mut/FLT3-ITD)。

与 IDH^WT AML相比，IDH^mut AML中更常发生的突变还包括ASXL1 (8.9% vs 2.5%，P<0.001)、RUNX1 (9.7% vs 3.3%，P<0.001) 和KMT2A-PTD (11.5% vs 4.3%，P<0.001)（图1B）。高危突变RUNX1 和 ASXL1 在中年和老年患者中普遍存在，尤其是 IDH ^mut /NPM1^WT患者中（图2）。IDH ^mut中其他共突变的发病率低于IDH ^WT AML，即WT1 (3.8%vs 9.0%，P = 0.003) 和NRAS 11.6%vs 20.0%，P=0.001）（图1B）。

IDH^mut AML与正常核型 (NK) 的相关性高于IDH^WTAML（62.6% vs 30.3%，P<0.001；图1B）。总体患者中2976例 (94.7%)和 (89.5%)IDH^mut AML患者中256例的细胞分子风险分类数据可用（表1）。在总队列 (51.6% vs 35.6%，P<0.001)、AYA和中年组（AYA：62.8% vs 36.4%，P=0.001；中年组：74.5%vs 50.5%，P<0.001）中，IDH^mut AML归为中危的比例均高于IDH^WT AML；在儿童患者中，IDH^mut AML患者归为低危的比例高于IDH^WT AML 患者 (71.7% vs 37.4%，P<0.001)，这在很大程度上是由于 NPM1 和 IDH 突变的组合（占IDH^mut儿童患者低危中的76.7%）；IDH ^mut低危儿童患者中20.9%伴随CBF共突变，因为CBF 和 IDH 双重突变发生在15%(n=9/60) 的IDH ^mut儿童队列中。基于老年患者 IDH 突变状态的细胞分子风险组间无差异（IDH ^mut vs IDH^WT为，低危：16.9%vs 18.2%，P=0.820；中危：44.1%vs 46.2%，P=0.77；高危：39% vs 35.6%，P=0.628）。

临床结局

对几乎所有<60岁IDH^mut AML患者进行了结局分析，但在老年患者中仅分析了39% (N=25/64)。对于总体队列 (80.4% vs 84.3%，P=0.162) 或各年龄组，IDH^mut 和 IDH^WT AML 之间的 CR 率均无显著差异。

总队列中有2799例 (89.1%) 可用于 OS 和 EFS 分析以及2162例 (68.8%) 可用于 RR 分析。在总体队列中，IDH^mut和 IDH^WT AML 患者的OS（50.3% vs 55.4%；P=0.196）和EFS (35.6% vs 40%；P=0.368) 均相似；按年龄组进一步分析显示，IDH^mut和 IDH^WT AML 之间的 OS 或 EFS 也无差异（表2）。

按 IDH 亚型 (IDH1 vs IDH2) 或突变亚型 (IDH1^R132 vs IDH2^R140 vs IDH2^R172K) 总体（图3）、或按年龄组（表2）比较 IDH ^WT和 IDH^mut 时，OS或 EFS 同样无显著差异。

在用于复发率(RR)分析的队列中，基于 IDH 突变状态无 RR 差异（IDH^mut：47.3%  vs IDH^WT：45.5%；P=0.858）。按细胞分子风险组分析队列时，存在IDH突变仍未显著改变结局（IDH^mut vs IDH^WT的OS：低危：78.3% vs 79.8%；P=0.705；中危：44.1% vs 52.5%；P=0.25；高危：36.8% vs 36.2%；P=0.448）。与伴核型异常的 IDH^mut相比，IDH^mut/NK者的结局更好 (EFS：46.5% vs 22.9%，P=0.002；OS：58.4% vs 41.5%，P=0.007)。

在所有 IDH^mut AML 患者中，近半数同时携带 NPM1 突变 (NPM1^mut；47.2%)，因此根据 NPM1 突变评估IDH^mut AML 的结局。在总体队列中，IDH^mut/NPM1^mut双突变患者的 EFS 和 OS 显著优于 IDH^mut/NPM1^WT患者（EFS：55.1% vs 17%；P<0.001；图4A；OS：66.5% vs 35.2%；P<0.001；图4B）。IDH^mut/NPM1^mut AML 的 RR 也显著低于IDH^mut/NPM1^WT AML(35.3% vs 66%；P<0.001)。

按年龄组分析时与之一致，年龄小于60岁的IDH^mut/NPM1^mut患者的EFS 也优于 IDH^mut/NPM1^WT患者（儿童：70.6% vs 23.1%；P<0.001；AYA：67.3% vs 33.7%；P=0.048；中年：41.5% vs 10.3%；P<0.001；图4C、E、G）。在儿童（86.8% vs 57.7%；P=0.011，图4D）和中年组（62.5% vs 23.4%；P<0.001，图4H）中，IDH^mut/NPM1^mut的 OS 显著优于IDH^mut/NPM1^WT AML；但在 AYA 组的 OS 中未观察到该效应（57.2% vs 57.1%；P=0.641；图4F）。在老年 IDH^mut AML 患者中，无论是否同时发生 NPM1 突变，结局均较差：IDH^mut/NPM1^mut vs IDH^mut/NPM1^WT（EFS：25% vs 7.1%，P=0.687；OS：25% vs 0%，P=0.55；图4I，J）。

按突变亚型 IDH1^R132和IDH2^R140比较 IDH^mut AML 的结局，NPM1共突变的有利预后影响得以保留（IDH1^R132/NPM1^mut vs IDH1 ^R132/NPM1^WT：OS 65.1% vs 26.1%；P<0.001；IDH2 ^R140/NPM1 ^mut vs IDH2 ^R140/NPM1 ^WT：OS 68.4% vs 36.3%；P<0.001）。

为进一步评估 IDH 突变联合 NPM1 的影响，作者分析了伴或不伴 IDH 突变的 NPM1^mut AML 的结局：在儿童、AYA和老年患者中，NPM1^mut/IDH^mut双突变与NPM1^mut/IDH^WT的 EFS 和 OS 相当；在中年队列中，NPM1^mut/IDH^mut患者的 OS 优于NPM1^mut/IDH^WT (62.5% vs 38.2%；P=0.009)，但 NPM ^mut/IDH^mut vs NPM1^mut/IDH^WT的EFS差异未达到显著性 (41.5%  vs 27.4%；P=0.089)。在总体队列中， NPM1^mut/IDH^mut患者NPM1^mut/IDH^WT相比OS改善（66.5% vs 54.1%；P=0.017）和 EFS 改善，但后者缺乏统计学显著性：55.1% vs 44.3%；P=0.056，中年患者的贡献显著。

分析了 DNMT3A 在IDH 和 NPM1 共突变的中年队列中的预后影响，该年龄段中该突变组合最普遍，发现中年IDH^mut/NPM1^mut/DNMT3A^mut AML 患者的结局劣于 IDH^mut/NPM1^mut/DNMT3A^WT 患者 (EFS：19% vs 64%；P<0.001；OS：47.7%；vs 76.5%；P=0.019)，且RR更高（87.6% vs 30.4%；P<0.001）。

根据是否存在FLT3 ITD 共突变比较 IDH ^mut AML 的结果，结果表明FLT3-ITD 突变无差异（OS：IDH^mut/FLT3 ITD vs IDH ^mut /FLT3-non-ITD为44.4% vs 51.6%；P=0.409）。评估FLT3-ITD 联合 IDH 和 NPM1 突变在总体队列中的影响，发现 IDH^mut/NPM1^mut/FLT3-ITD 与 IDH^mut/NPM1^mut/FLT3-non-ITD 相比的OS较差 (45.8% vs 74.3%；P=0.018)，而 EFS 无显著差异（45.7% vs 58.5%；P=0.274）。

总结

本研究是进行IDH突变分析的大样本研究，队列包括3141例年龄<1个月-88岁的患者，回顾性分析了4个年龄组（年龄范围，N）的患者：儿童 (0-17，1744)、青少年/年轻成人 (AYA)(18-39，444)、中年 (4059，640)、老年人（≥60，309）。总队列中9.2%发现 IDH 突变 (IDH^mut)(N=288；其中IDH1 [N=123，42.7%]；IDH2 [N=165，57.3%])，且IDH突变率与年龄增加密切相关：儿童3.4% vs老年人21%，P<0.001。IDH^mut和IDH-野生型 (IDH^WT)AML结局相似（EFS：35.6% vs 40.0%，P=0.368；OS：50.3% vs 55.4%，P=0.196）。

IDH 突变常与NPM1(47.2%)、DNMT3A(29.3%) 和FLT3-ITD(22.4%) 突变同时存在。在 IDH^mut AML患者中，并发NPM1 突变 (IDH^mut/NPM1^mut) 患者的生存率显著高于未发生突变 (IDH^mut/NPM1^WT) 的患者 (EFS：55.1% vs 17.0%，P<0.001；OS：66.5% vs 35.2%，P<0.001)。IDH^mut/NPM1^mut AML中存在DNTM3A或FLT3-ITD共突变会导致原有的良好结局变差，提示 DNMT3A突变和FLT3-ITD会消除NPM1的积极预后影响，这些患者可能从风险分层和年龄分层治疗策略中获益，包括考虑 IDH抑制剂联合强化疗、去甲基化药物、Bcl-2抑制和 HSCT用于年轻或fit患者的缓解巩固。

此外，根据年龄组进行的分析表明，<60岁患者中IDH突变不会对NPM1^mut造成不良预后影响；但无论 NPM1 状态如何，IDH突变老年患者的结局均较差，强调需要研究可耐受的靶向治疗组合。尽管在儿童 AML中罕见，但IDH^mut AML亚群预示着儿童患者的预后较差，也可能需要考虑风险分层治疗。

参考文献

Zarnegar-Lumley S,et al .Characteristics and prognostic impact of IDH mutations in AML: a COG, SWOG, ECOG analysis.Blood Adv . 2023 Jun 2;bloodadvances.2022008282. doi: 10.1182/bloodadvances.2022008282.