Peresolimab 是一种人源化 IgG1 单克隆抗体，可结合并激活 PD-1。 由于 PD-1 主要在活化的 T 细胞上表达，peresolimab 与 PD-1 的结合有可能在不影响免疫库中剩余细胞的情况下恢复免疫稳态。 我们假设这种治疗自身免疫性疾病或自身炎症性疾病患者的新方法将转化为有效的治疗方法。 在这项试验中，我们评估了 peresolimab 在中度至重度活动性类风湿性关节炎成年患者中的疗效和安全性，这些患者对常规合成 DMARD 或生物制剂反应不足、反应丧失或出现不可接受的副作用。部分结果在去年AACR大会上已有报道，见：2022ACR：PD-1激动剂Peresolimab治疗成人活动性类风湿关节炎的疗效和安全性（II 期临床试验）。此次完整报告结果，发表在最新的《新英格兰医学杂志》上。

在这项 2a 期、双盲、随机、安慰剂对照试验中，我们以 2:1:1 的比例分配了对反应不足、反应丧失的中度至重度类风湿性关节炎、传统合成疾病缓解抗风湿药 (DMARD) 或生物或靶向合成 DMARD 治疗出现副作用或不可接受的副作用的成年患者，每 4 周静脉注射一次 700 mg peresolimab、300 mg peresolimab 或安慰剂。

主要终点是从初始至第12周，28个关节C反应蛋白水平的疾病活动评分（以下简称为DAS28-CRP）变化。DAS28-CRP的范围为0至9.4；分数越高，疾病越严重。主要比较是在700毫克组和安慰剂组之间进行的。次要终点包括符合ACR应答标准的患者比例。ACR应答定义为第12周时5个主要区域中至少3个区域的压痛和肿胀关节数量较初始改善20%、50%和70%，分别表示为ACR20、ACR50和ACR70。

2021 年 1 月 4 日至 2022 年 1 月 10 日期间，我们筛选了 172 名符合试验资格的患者。 共有 98 名患者以 2:1:1 的比例被随机分配接受 700 mg peresolimab（49 名患者）、300 mg peresolimab（25 名患者）或安慰剂（24 名患者）； 所有 98 名患者都接受了至少一剂 peresolimab 或安慰剂，并被纳入分析（图 S1）。 三名符合试验资格的患者未接受培瑞索利单抗或安慰剂治疗：一名患者无意中接受了随机分组，两名患者在接受第一次给药前退出试验。 进行了两项中期分析——一项是 100% 的患者完成试验至第 12 周或停用 peresolimab 或安慰剂，另一项是 100% 的患者完成试验至 24 周或停用 peresolimab 或安慰剂。

各试验组的基线人口统计学特征和疾病活动度相似（表 1）。 大多数患者 (84%) 为女性，基线时的平均 (±SD) 年龄为 51.7±12.6 岁。 在基线时，类风湿性关节炎的平均持续时间为 10.0±8.0 年，平均 DAS28-CRP 为 5.9±0.8，这一水平对应于高疾病活动度。22 共有 42% 的患者之前接受过生物制剂或靶向药物 合成DMARDs。

在第 12 周，700 mg peresolimab 组的 DAS28-CRP 相对于基线的变化显着大于安慰剂组（最小二乘均值变化 [±SE]，-2.09±0.18 对比 -0.99±0.26； 变化差异，-1.09 [95% 置信区间，-1.73 至 -0.46]；P<0.001）。对DAS28-CRP的四个构成成分进行的事后分析表明，对于两个构成成分，在第12周时，28个关节的压痛关节计数和28个关节的肿胀关节计数相对于基线的变化方面，结果表明peresolimab优于安慰剂；对于另外两个构成成分（血清超敏C反应蛋白水平和患者对疾病活动度的评估），我们未观察到这一效应（图S2B至S2E）。关键次要结局结果见表2。与安慰剂相比，700 mg剂量似乎导致了较好的ACR20应答，但未导致较好的ACR50或ACR70应答（表2）。在患者对疾病活动的总体评估或SF-36的心理和躯体成分方面，peresolimab与安慰剂相比没有有益的影响（表2）。

在根据既往DMARD用药情况对DAS28-CRP从基线至第12周的变化进行的预设亚组分析中，在既往未使用过生物制剂或靶向合成DMARD的亚组（图1B）和既往使用过生物制剂或靶向合成DMARD的亚组（图1C）中，结果总体相似。

三个试验组的安全性相似（表3）。700 mg peresolimab组的1例患者报告了1起严重不良事件——甲状腺功能减退；这一事件被研究者判定为与试验干预无关。本试验中无死亡报告。2例患者因不良事件停用安慰剂或peresolimab（表3）：安慰剂组1例患者因低级别B细胞淋巴瘤停药，300 mg peresolimab组1例患者因足部轻度细菌皮肤感染停药。在第2阶段（第14~24周），试验组的安全性相似，任何组均未发生重度或严重不良事件、死亡，也没有患者停用peresolimab或安慰剂。

上述结果表明，Peresolimab 在类风湿性关节炎患者的 2a 期试验中显示出疗效。 这些结果提供了刺激 PD-1 受体在类风湿性关节炎治疗中具有潜在疗效的证据。 

不过，在这项规模较小的试验中，与安慰剂相比，700 mg peresolimab治疗使较高比例的患者达到ACR20应答，但在ACR50和ACR70应答方面未显示出类似益处。与安慰剂相比，300 mg peresolimab治疗未使达到ACR20、ACR50和ACR70应答的患者百分比较高。

另外，以前研究表明，与未接受过生物治疗的患者相比，接受过生物治疗的患者的应答率较低。为了在本试验中在各组之间均匀分布患者数量，我们根据患者既往是否使用过生物制剂或靶向合成DMARD对患者进行了分层。在既往未接受过生物制剂或靶向合成DMARD治疗的亚组和既往接受过生物制剂或靶向合成DMARD治疗的亚组中，第12周时的DAS28-CRP相对于基线的变化总体相似，但我们需要更大规模的研究来证实这一观察结果。

“这些数据代表了第一个临床证据，表明刺激内源性PD-1抑制通路可能是治疗风湿病的有效方法，”研究人员得出结论，“Peresolimab在难治性类风湿性关节炎患者中显示出有意义的结果。”

礼来公司表示，未来的研究将继续评估peresolimab在类风湿性关节炎中的作用，包括正在进行的2b期试验，名为RESOLUTION-1，用于治疗中度至重度类风湿性关节炎成年患者。另外，礼来公司还在考虑评估peresolimab在其他自身免疫性疾病中的作用。

8 月 23 日，CDE 官网显示，礼来制药在中国申报了 PD-1 激动型抗体 Peresolimab。实际上，开发 PD-1 激动剂抗体并非仅有礼来一家。临床阶段的同类项目共有 4 款，还包括 AnaptyBio 的 Rosnilimab、强生制药的 JNJ-67484703、百时美施贵宝的 CC-90006。

原始出处：

N Engl J Med 2023; 388:1853-1862，DOI: 10.1056/NEJMoa2209856