据《全球癌症统计2020年版》数据显示，胃和胃食管交界处腺癌是全球第五大常见癌症，也是第四大癌症死亡原因。其中，中国胃癌新发和死亡病例分别占全球胃癌新发和死亡病例的44%和49%。晚期胃或胃食管交界处腺癌预后较差，治疗方法相对有限，患者中位总生存期（OS）约为1年。

2023年12月5日，JAMA重磅发表信迪利单抗联合化疗一线治疗胃及胃食管交界处腺癌的3期临床研究ORIENT-16的期中分析结果。该研究表明，信迪利单抗联合化疗可显著降低总体患者和综合阳性评分（CPS）≥5患者的死亡风险，达到预设的优效性标准；相较于安慰剂联合化疗，接受信迪利单抗联合化疗的总体患者中位OS延长2.9个月，CPS≥5患者延长5.5个月。OS在预设的所有亚组分析中获益趋势一致。

截图来源：JAMA

在21世纪早期，以氟尿嘧啶类联合铂类为基础组成的两药或三药化疗方案，是胃或胃食管交界处腺癌（HER2阴性）的一线治疗方案。近几年来，靶向程序性细胞死亡蛋白1及其配体（PD-1/PD-L1）的免疫检查点抑制剂在胃和胃食管交界处腺癌的治疗中取得了重要突破，研究显示，肿瘤细胞、肿瘤相关免疫细胞上PD-L1的表达水平（以CPS进行衡量）或许是判断患者能否在免疫检查点抑制剂治疗下起效的潜在标志物。

信迪利单抗是一款重组、全人源IgG4抗PD-1单克隆抗体。临床前研究显示，信迪利单抗对靶点具有较高的亲和力，同时在给定药物浓度下可占据更多的可用PD-1结合位点。ORIENT-16试验是一项在中国62家医院开展的随机、双盲、安慰剂对照、3期临床试验，在不可切除、局部晚期、复发或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者中，评估了信迪利单抗联合化疗相较于安慰剂联合化疗能否改善患者的OS。

该研究在2019年1月3日~2020年8月5日共入组650例不可切除、局部晚期或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者。这些患者以1：1的比例被随机分配接受信迪利单抗联合化疗（信迪利单抗组；n=327）或安慰剂联合化疗（安慰剂组；n=323），每3周一次，最多6个周期。此外，两组患者分别接受信迪利单抗或安慰剂联合卡培他滨维持治疗，并持续长达2年。研究中采用的化疗方案为XELOX方案（卡培他滨+奥沙利铂）。研究主要终点为OS。

整体而言，共有120例患者（18.5%）患有胃食管交接处腺癌；598例患者（92.0%）患有转移性胃癌；470例患者（72.3%）美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为1分。此外，信迪利单抗组和安慰剂组分别有60.2%和61.9%的患者PD-L1 CPS≥5。

截至2021年6月20日（期中疗效分析的数据截止日期），患者中位随访时间为18.8个月。信迪利单抗组和安慰剂组分别有264例（80.7%）和299例患者（92.6%）停止治疗，两组患者中止治疗的最常见原因包括：疾病进展（48.3% vs. 66.9%）、患者决定停止治疗（10.1% vs. 9.3%）。信迪利单抗组患者中位治疗持续时间为6.1个月，而安慰剂组为5.5个月。

中止研究治疗后，信迪利单抗组和安慰剂组分别有36.4%（119/327）和47.4%（153/323）的患者接受了后续抗肿瘤治疗。

分析结果显示，在CPS≥5的患者中，信迪利单抗组和安慰剂组的中位OS分别为18.4个月和12.9个月（HR=0.66；95% CI 0.50~0.86；双侧P=0.002）；中位无进展生存期（PFS）分别为7.7个月和5.8个月（HR=0.63；95% CI 0.49~0.81；双侧P<0.001）。此外，在CPS≥5的患者中，信迪利单抗组和安慰剂组的客观缓解率（ORR）分别为63.6%和49.4%（双侧P=0.008）、疾病控制率分别为90.1%和84.3%（双侧P=0.18）、中位缓解持续时间分别为9.8个月和7.1个月（双侧P=0.01）。

在所有参与随机分组的患者中，信迪利单抗组和安慰剂组的中位OS分别为15.2个月和12.3个月（HR=0.77；95% CI 0.63~0.94；双侧P=0.009）；中位PFS分别为7.1个月和5.7个月（HR=0.64；95% CI 0.52~0.77；双侧P<0.001）。此外，信迪利单抗组和安慰剂组的总体缓解率分别为58.2%和48.4%（双侧P=0.02）、疾病控制率分别为87.7%和84.3%（双侧P=0.24）、中位缓解持续时间分别为9.8个月和7.0个月（双侧P<0.001）。

亚组分析结果显示，无论是CPS≥5的患者还是所有参与随机分组的患者，在多个预设亚组中，信迪利单抗联合化疗相较于安慰剂联合化疗均能为患者带来更有利的生存结局。安全性方面，研究中最常见的≥3级治疗相关不良事件为血小板计数降低（信迪利单抗组24.7% vs. 安慰剂组21.3%）、中性粒细胞计数降低（20.1% vs. 18.8%）和贫血（12.5% vs. 8.8%）。

总之，ORIENT-16试验的最新分析结果显示，在不可切除、局部晚期或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者中，与安慰剂联合一线化疗相比，信迪利单抗联合一线化疗可以显著改善所有患者以及PD-L1 CPS≥5患者的OS和PFS。

论文强调，ORIENT-16试验在预设期中分析即达到了研究的主要终点，并在最终分析证实信迪利单抗联合化疗在一线胃或胃食管交界处腺癌的全人群中具有持续显著的生存获益，进一步证实该方案应作为中国局部晚期或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者的一线标准治疗。

参考资料

[1] Jianming X et al., Sintilimab Plus Chemotherapy for Unresectable Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer: The ORIENT-16 Randomized Clinical Trial. JAMA(2023). DOI: 10.1001/jama.2023.19918