PI3K-δ抑制剂在淋巴细胞恶性肿瘤中显示出令人印象深刻的活性，PI3K-δγ抑制剂duvelisib治疗T细胞淋巴瘤(TCL)具有疗效，但也会发生较高的炎性不良事件。学者开展一项1b/2a期研究，在复发/难治性（R/R）TCL患者中探索了duvelisib联合组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂romidepsin (n=66)或蛋白酶体抑制剂硼替佐米(n=32)，结果发现添加romidepsin似乎可以提高疗效（而硼替佐米疗效较低），同时减轻PI3K抑制剂驱动的毒性。近日发表于《Nature Medicine》。

研究结果

该研究为多中心、开放标签、1b/2a期研究，首先按3+3进行剂量递增，已确定最大耐受剂量（MTD）。与romidepsin联合使用时duvelisib的最大耐受剂量为75mg每日两次，与硼替佐米联合使用时为25mg每日两次。在duvelisib联合romidepsin治疗的患者中，最常见的不良事件为中性粒细胞减少(42%，25/59)和疲劳(37%，22/59)，在duvelisib联合硼替佐米治疗的患者中，最常见的不良事件为腹泻(48%，11/23)和中性粒细胞减少(30%，7/23)。Duvelisib和roidepsin导致的3/4级肝毒性(14%，8/59)低于Duvelisib单药治疗的40%(14/35)（根据既往报道），可能与循环炎症介质和髓细胞炎症基因表达的减少有关。

Duvelisib联合roidepsin治疗组的总缓解率和完全缓解率分别为55%(35/64)和34% (22/64)，duvelisib和硼替佐米治疗组分别为34%(11/32)和13%(4/32)。在外周T细胞淋巴瘤(PTCL)患者中，duvelisib联合romidepsin的总缓解率和完全缓解率分别为56%(27/48)和44%(21/48)，探索性分析显示血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤和滤泡辅助性T细胞亚型患者的有效率增加（总缓解率71%，完全缓解率65%，高于romidepsin单药的25%和15%）。

这项1b/2a期研究表明，romidepsin联合duvelisib治疗具有安全性、耐受性和高缓解率，为治疗复发或难治性TCL(一组具有历史挑战性的恶性肿瘤)提供了一种有希望的联合策略，其中血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤和滤泡辅助性T细胞亚型亚型患者的反应尤其强劲。该研究提供了一种额外的治疗方案，为不同PTCL亚型的患者提供了希望和改善的前景，支持进一步开发PI3K联合HDAC抑制剂治疗TCL。

参考文献

Horwitz, S.M., Nirmal, A.J., Rahman, J. et al. Duvelisib plus romidepsin in relapsed/refractory T cell lymphomas: a phase 1b/2a trial. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03076-6