多发性骨髓瘤（MM）的肿瘤内部异质性及因此导致的肿瘤克隆演变，是MM至今不能被治愈的重要原因之一[1]。2020年，安刚主任医师在《Leukemia》杂志发文，应用荧光原位杂交技术对MM患者进行细胞遗传学异常检查，发现MM患者在治疗后早期的微小残留病（MRD）阶段就已发生克隆演变[2]。然而，对MM克隆演变的研究具有以下几个方面的局限：1.更多关注患者在初诊-复发时期的克隆演变，而忽视了在MRD阶段就已发生的治疗诱导的克隆演变；2.克隆演变更多地被视为一种遗传学层面的现象，而肿瘤细胞在转录层面发生的适应和克隆演变则很少受到关注[3]。

2024年6月20日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）安刚/高欣/邱录贵团队在《Clinical Cancer Research》在线发布了题为“Identification of therapy-induced clonal evolution and resistance pathways in minimal residual clones in multiple myeloma through single-cell sequencing”的文章。该研究收集了19例诱导治疗前后的多发性骨髓瘤患者骨髓样本，并进行单细胞转录组测序，探究从诊断到治疗后的浆细胞的转录动态变化。

研究结果显示，MM细胞在诱导治疗后阶段就已经发生克隆演变，并且可以将克隆演变总结为以下三种模式：在MRD阴性（MRD-）的患者中发生的克隆清除，即初诊时的恶性浆细胞被治疗清除；在MRD阳性（MRD+）的患者中发生的克隆稳定和克隆选择，初诊时的恶性浆细胞克隆保持比例不变或初诊时的次要克隆在治疗后发生克隆选择成为主要克隆。

该研究在治疗后耐药的增殖性恶性浆细胞中观察到与细胞周期相关的通路和未折叠蛋白反应通路的转录激活，而发生克隆选择的恶性浆细胞则呈现NF-κB信号通路激活。此外，在比较细胞遗传学层面和转录层面的动态变化时，发现发生克隆演变的浆细胞在遗传学和转录层面的高度相关性。进一步分析结果显示，对治疗产生不同反应的恶性浆细胞与肿瘤微环境之间的细胞通讯存在差异，发生克隆选择的恶性浆细胞和肿瘤微环境细胞间存在更加显著的细胞通讯。

综上，该研究从单细胞层面，探究了治疗诱导的MM克隆演变及耐药机制。研究结果发现，MM的克隆演变不仅是遗传学层面的事件，同时在转录层面上发生的转录适应也导致了克隆演变的发生，并且遗传学和非遗传学因素在MM的克隆演变中具有显著相关性。此外，该研究还为通过阻断MRD肿瘤细胞与TME之间联系作为潜在治疗策略提供了线索。

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）安刚主任医师、高欣副研究员、邱录贵主任医师为共同通讯作者，博士研究生崔健、生物信息平台李晓云和邓书会副主任医师为共同第一作者。该项目获得国家自然科学基金、中国医学科学院医学与健康科技创新工程等的支持。

参考文献：

1. Kumar SK, Rajkumar SV. The multiple myelomas — current concepts in cytogenetic classification and therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2018. 15(7): 409-421.

2. An G, Yan Y, Xu Y, Mao X, Liu J, Fan H, et al. Monitoring the cytogenetic architecture of minimal residual plasma cells indicates therapy-induced clonal selection in multiple myeloma. Leukemia. 2020. 34(2): 578-588.

3. Marine J, Dawson S, Dawson MA. Non-genetic mechanisms of therapeutic resistance in cancer. Nature Rev Cancer. 2020. 20(12): 743-756.